Étude randomisée en double aveugle

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L'étude randomisée (ou hasardisée^[1]) en double aveugle (ou à double insu) est la démarche expérimentale utilisée en recherche médicale et pharmaceutique. Elle est notamment utilisée dans le développement de nouveaux médicaments, et pour évaluer l'efficacité d'une démarche, d'un traitement. Le rôle d'un tel protocole, relativement lourd à mettre en place, est de réduire au mieux l'influence sur la ou les variables mesurées que pourrait avoir la connaissance d'une information (utilisation d'un produit actif ou d'un placebo, par exemple) à la fois sur le patient (premier « aveugle ») et sur l'examinateur (deuxième « aveugle »). C'est la base de la médecine fondée sur les faits.

L'utilisation des statistiques pour montrer l'efficacité d'un traitement remonte au XIX^e siècle : le physicien Pierre-Charles Alexandre Louis (1787—1872) montra que le traitement de la pneumonie par des sangsues n'était pas bénéfique mais délétère^[2].

Sommaire

1 Description : l'exemple de la recherche médicale
2 Traitement statistique
3 Autres champs d'application
4 Voir aussi
- 4.1 Artilces connexes
5 Notes et références
- 5.1 Liens externes

[modifier] Description : l'exemple de la recherche médicale

Un des problèmes de la recherche médicale est que l'on ne peut pas faire varier un paramètre en laissant les autres constants : la vie est constituée d'un équilibre et la variation d'un paramètre a une répercussion sur les autres (réaction d'équilibrage de l'organisme, homéostasie). Un autre problème est que les personnes réagissent de manières très différentes, et que la réaction d'une personne peut varier selon le moment où est faite l'étude ; certaines personnes guérissent spontanément d'une maladie, d'autres réagissent plus ou moins bien aux médicaments, et par ailleurs, le fait même de prendre un traitement peut parfois avoir des effets bénéfiques ou négatifs même si le traitement lui-même est sans effet (effet placebo). L'idée est de réduire l'influence de la subjectivité des intervenants.

Comme il est impossible de s'affranchir de la diversité humaine, il faut la prendre en compte dans l'étude. On constitue donc deux groupes de patients, l'un prenant un traitement contenant le principe actif (le médicament), l'autre prenant un placebo (traitement sans principe actif, présenté généralement sous la même forme galénique). La répartition principe actif/placebo se fait de manière aléatoire (randomisée) et ni la personne prenant le traitement, ni la personne l'administrant ne savent s'il y a du principe actif (double aveugle). La levée du voile n'est faite qu'après le traitement statistique.

On ne pourra dire qu'un traitement a de l'effet que si l'on observe une différence statistique significative entre les deux groupes, c'est-à-dire que la probabilité que la différence observée entre les deux traitements soit due uniquement au hasard, est inférieure à un certain seuil fixé. En médecine, ce seuil est très souvent fixé à 5%.

[modifier] Traitement statistique

Aucun traitement n'est afficace à 100 % (sur tout le monde dans tous les cas). La guérison naturelle n'est pas non plus systématique. Il faut donc étudier un nombre de cas suffisamment important pour pouvoir écarter un biais statistique.

[modifier] Cas binaire

Plaçons-nous dans un cas « binaire » : la personne guérit ou ne guérit pas. Nous avons donc deux groupes, le groupe « m » qui a reçu le médicament et le groupe « p » qui a reçu le placebo.

[modifier] Groupes de taille identique

On supposera que chaque groupe comprend n personnes (ils sont de même taille).

Dans le groupe « m », le nombre de personnes ayant guéri est O_m (O pour « observé »). Dans le groupe « p », le nombre de personnes ayant guéries est O_p. Les taux de guérison respectifs p_m et p_p sont donc :

p_m = O_m/n

p_p = O_p/n

Le tableau de résultat est :

Résultats de l'essais en double aveugle
	Groupe « m »	Groupe « p »
Guéris	O_m	O_p
Non guéris	n - O_m	n - O_p

On utilise un test du χ² d'indépendence, ou test du χ² de Pearson : on a deux hypothèses

l'hypothèse dite « nulle », H₀ : le médicament n'a aucun effet, le taux de guérison est le même dans les deux groupes, l'écart constaté est dû à un biais statistique ;
l'hypothèse dite « alternative », H₁ : le médicament est efficace, le taux de guérison est supérieur dans le groupe « m » par rapport au groupe « p ».

Selon l'hypothèse nulle, on peut fusionner les deux groupes. On a donc un groupe de 2×n personnes, et un nombre de guérisons égal à O_m + O_p. Le taux de guérison p₀ dans l'hypothèse nulle est donc

p₀ = (O_m + O_p)/(2×n)

Donc, dans l'hypothèse H₀, le nombre de guérisons dans le groupe « m » comme dans le groupe « p » devrait être E (E pour « espéré », ou « expected » en anglais) :

E = p₀×n

On devrait donc avoir le tableau suivant.

Résultats théoriques sous l'hypothèse nulle
	Groupe « m »	Groupe « p »
Guéris	E	E
Non guéris	n - E	n - E

Le χ² est la somme, pour toutes les cases du tableau, des différences au carré entre la valeur théorique et la valeur observée, divisées par la valeur théorique :

$\chi^2 = \frac{(E-O_{\mathrm{m}})^2}{E} + \frac{(E-O_{\mathrm{p}})^2}{E} + \frac{(n-E-(n-O_{\mathrm{m}}))^2}{E} + \frac{(n-E-(n-O_{\mathrm{p}}))^2}{E}$

soit en l'occurrence

$\chi^2 = \frac{2 \times (E-O_{\mathrm{m}})^2 + 2 \times (E-O_{\mathrm{p}})^2}{E}$

Il faut comparer cette valeur à la valeur tabulée, en considérant un risque d'erreur, typiquement 5 %, et le nombre de degrés de liberté, qui est le produit

(nombre de lignes du tableau - 1)×(nombre de colonnes du tableau - 1),

soit 1 degré de liberté ici. On se place dans le cas d'un test bilatéral, c'est-à-dire que l'on cherche juste à savoir si les valeurs sont différente ou pas, sans préjuger du sens de la différence.

Loi du χ² à un degré de liberté pour un test bilatéral
Erreur admissible (p)	50 % (p = 0,5)	10 % (p = 0,1)	5 % (p = 0,05)	2,5 % (p = 0,025)	1 % (p = 0,01)	0,1 % (p = 0,001)
χ²	0,45	2,71	3,84	5,02	6,63	10,83

Donc, pour un risque d'erreur de 5 % :

si χ² ≤ 3,84, l'hypothèse H₀ est acceptée, on estime que le médicament n'a pas d'effet propre ;
si χ² > 3,84, l'hypothèse H₀ est rejetée, on estime que le médicament a un effet propre (qui peut être bénéfique ou délétère…).

[modifier] Groupes de taille différente

On a maintenant un groupe « m » de taille n_m avec O_m guérisons, et un groupe « p » de taille n_p avec O_p guérisons. Le tableau des valeurs observées est :

Résultats de l'essais en double aveugle
	Groupe « m »	Groupe « p »
Guéris	O_m	O_p
Non guéris	n_m-O_m	n_p-O_p

On a

p₀ = (O_m + O_p)/(n_m + n_p).

Dans l'hypothèse H₀, le nombre de guérisons dans le groupe « m » devrait être E_m et le nombre de guérisons dans le groupe « p » devrait être E_p :

E_m = p₀×n_m

E_p = p₀×n_p

On devrait donc avoir le tableau suivant.

Résultats théoriques sous l'hypothèse nulle
	Groupe « m »	Groupe « p »
Guéris	E_m	E_p
Non guéris	n_m-E_m	n_p-E_p

Le χ² est :

$\chi^2 = \frac{(E_{\mathrm{m}} - O_{\mathrm{m}})^2}{E_{\mathrm{m}}} + \frac{(E_{\mathrm{p}} - O_{\mathrm{p}})^2}{E_{\mathrm{p}}} + \frac{(n_{\mathrm{m}} - E_{\mathrm{m}} - (n_{\mathrm{m}} - O_{\mathrm{m}}))^2}{E_{\mathrm{m}}} + \frac{(n_{\mathrm{p}} - E_{\mathrm{p}} - (n_{\mathrm{p}} - O_{\mathrm{p}}))^2}{E_{\mathrm{p}}}$

soit

$\chi^2 = 2 \times \frac{ (E_{\mathrm{m}} - O_{\mathrm{m}})^2}{E_{\mathrm{m}}} + 2 \times \frac{(E_{\mathrm{p}} - O_{\mathrm{p}})^2}{E_{\mathrm{p}}}$ .

On compare de même cette valeur à la valeur tabulée pour valider ou invalider l'hypothèse nulle.

Exemple: Le groupe « m » a 98 personnes et 19 ont guéri ; le groupe « p » a 101 personnes et 8 ont guéri. On a donc les tableaux suivants :

Résultats de l'essais en double aveugle
	Groupe « m »	Groupe « p »
Guéris	19	8
Non guéris	79	93

La probabilité dans l'hypothèse nulle est

p₀ = (19 + 8)/(98 + 101) ≅ 0,136

et les espérances sont

E_m ≅ 13,3

E_p ≅ 13,7

le χ² vaut donc

$\chi^2 = 2 \times \frac{ (13,3 - 19)^2}{13,3} + 2 \times \frac{(13,7 - 8)^2}{13,7} \simeq 9,6$

l'hypothèse nulle est donc rejettée avec un risque d'erreur inférieur à 1 % (p = 0,01), puisque χ² > 6,63 ; on peut estimer que le médicament est efficace.

[modifier] Nombre de sujets nécessaires

Selon la règle classique, les effectifs théoriques E_i doivent être supérieurs ou égaux à 5 (cf. Test du χ² > Conditions du test). Cela signifie qu'il faut au moins vingt personnes, puisque l'on a quatre classes. Il en faut en fait plus puisque les fréquences sont rarement égales à 0,5.

Si p est la probabilité de l'événement auquel on s'intéresse et n la taille de la population étudiée, alors on estime que l'on doit avoir :

n×p ≥ 5 et n×(1 - p) ≥ 5

puisque (1 - p) est la fréquence de l'événement complémentaire, soit

n ≥ 5/p et n ≥ 5/(1 - p)

[modifier] Paramètre chiffré

Dans certains cas, l'étude ne classe pas les patients dans des groupes guéris/non-guéris, mais mesure un paramètre chiffrable, par exemple la durée de la maladie (en jours), le taux de telle ou telle substance, la valeur de tel paramètre physiologique (par exemple fraction d'éjection ventriculaire gauche, taux de glycémie, …). Cette quantification — ou numérisation — de la maladie est parfois difficile à faire, par exemple dans le cas de la douleur, de la dépression.

Dans ce cas-là, le paramètre est évalué patient par patient. Il en résulte deux ensembles de valeurs, un pour le groupe « m » et un pour le groupe « p ». Ces ensemble valeurs sont en général résumées par deux valeurs, la moyenne E_i et l'écart type σ_i :

la moyenne représente la tendance générale du groupe i ;
l'écart type représente l'étalement des valeurs.

La première question à se poser est la loi que suivent les valeurs au sein d'un groupe. La plupart du temps, on estime qu'elles suivent une loi normale, mais il faut penser à le vérifier.

Cela permet de déterminer les intervalles de confiance : pour chacun des groupes, on détermine les valeurs entre lesquelles on a « la plupart » des patients, par exemple 95 % des patients, ou 99 % des patients. La proportion α de patients inclue dans l'intervalle de confiance est appelé « niveau de confiance » (un niveau de confiance α = 0,99 correspond à 99 % de l'effectif). On utilise pour cela la loi de Student : l'intervalle de confiance est de la forme

[E - t_γ^ni-1·σ ; E + t_γ^ni-1·σ]

où t_γ^ni-1 est le quantile de la loi de Student pour

n_i-1 degrés de liberté, n_i étant l'effectif du groupe i ;
γ est lié au niveau de confiance α par la formule suivante :
γ = (1-α)/2.

Pour que l'on puisse distinguer les deux groupes, il faut que les espérances E_m et E_p soient suffisamment éloignées pour ne pas figurer dans l'intervalle de confiance de l'autre groupe.

Facteur de Student t
Effectif (n)	Niveau de confiance (α)
Effectif (n)	50 % (α = 0,5 ; γ = 0,25)	90 % (α = 0,9 ; γ = 0,05)	95 % (α = 0,95 ; γ = 0,025)	99 % (α = 0,99 ; γ = 0,005)	99,9 % (α = 0,999 ; γ = 0,000 5)
5	0,741	2,132	2,776	4,604	8,610
10	0,703	1,833	2,262	3,250	4,781
20	0,688	1,729	2,093	2,861	3,883
50	0,679	1,676	2,009	2,678	3,496
100	0,677	1,660	1,984	2,626	3,390
∞	0,674	1,645	1,960	2,576	3,291

Exemple: Dans le groupe placebo, on détermine que la maladie guérit en moyenne en dix jours, avec un écart type de 2 jours. Si le groupe comprend 100 personnes, alors l'intervalle de confiance pour un niveau de confiance de 95 % est de 6–14 jours (10 - 2×1,984 ≅ 6, 10 + 2×1,984 ≅ 14). Si la moyenne de la durée de la maladie avec le groupe médicament est inférieure à 6, on peut alors dire que le médicament est efficace avec un risque de 2,5 % d'erreur (puisque les 5 % de cas résiduels du groupe placebo sont répartis de part et d'autre de la moyenne, il y en a 2,5 % en dessous de 6). Il faudrait que la moyenne du groupe médicament soit inférieure à 3 jours pour être sûr avec 0,5 % d'erreur (10 - 2×3,390 ≅ 3).

[modifier] Pertinence du test

risque alpha : risque de faux négatif

risque bêta : puissance du test (sélectivité entre les deux populations)

[modifier] Autres champs d'application

Le test en double aveugle s'applique aussi lorsque l'on veut tester l'efficacité d'un nouveau traitement par rapport à un autre, ce dernier étant alors appelé « traitement de référence » : il s'agit de déterminer si le nouveau traitement proposé est significativement plus efficace que l'ancien.

Le test en double aveugle est également couramment utilisé en dehors du domaine médical dès lors que l'on souhaite réaliser une étude s'affranchissant des biais de perceptions conscients ou non du sujet testé (préjugés). C'est notamment le cas lors d'études comparatives en marketing ou pour des tests organoleptiques (mesure de la qualité gustative d'un aliment par un jury).