Essai clinique

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Un essai clinique est une étude réalisée en médecine, pour déterminer l'efficacité d'une méthode diagnostique ou thérapeutique. Le Comité international des rédacteurs de revue médicales^[1] en donne la définition suivante :

Tout projet de recherche qui affecte de façon prospective des sujets humains à des groupes d'intervention et de comparaison afin d'étudier la relation de cause à effet entre un acte médical et l'évolution d'un état de santé.

La fiabilité de ces études repose sur une méthodologie rigoureuse, afin d'éviter des erreurs d'interprétation des résultats.

Sommaire 1 Critères de qualité 2 Biais 3 Phases 4 Traitement statistique 5 Niveaux de preuve 6 Glossaire 7 Essais cliniques médiatiques 8 Notes et références 9 Bibliographie 10 Liens internes 11 Liens externes

[modifier] Critères de qualité

Éthique — Des critères d'éthique sont indispensables dans tout essai clinique^[2]. Les participants doivent être informés et donner leur consentement éclairé à l'inclusion dans l'essai. Ils doivent être avertis des risques éventuels de façon exhaustive^[3]. En France, l'avis d'un CCPPRB est obligatoire. Ce comité rendra son avis en vérifiant l'intérêt scientifique et médical de l'étude, son rapport risque éventuel/ bénéfice attendu, la conformité aux bonnes pratiques de la méthodologie notamment en ce qui concerne le promoteur et l'investigateur principal de l'étude et la présence d'une assurance permettant d'indemniser les participants à l'étude en cas de dommages.

Les liens financiers entre les investigateurs et les promoteurs de l'étude, quand ils existent doivent être annoncés. Les conflits d'intérêt doivent être évités^[4].

Étude prospective — Un élément de qualité d'un essai clinique est d'être prospectif. Il s'agit de définir avant le début de cet essai :

• la population qui sera étudiée avec les critères d'inclusion et d'exclusion ;
• les différents paramètres qui seront étudiés ;
• les critères de sortie d'essai.

À l'inverse, une étude dite rétrospective s'intéressera à la recherche de liens entre un état de santé présent et un événement antérieur. Elle repose sur l'exploitation de documents dont la fiabilité ne peut être garantie et expose à des biais de sélection.

Étude contrôlée — Un groupe contrôle est indispensable pour valider l'efficacité d'une procédure. En effet si une étude sur un médicament montre 90% de guérison , une approche hâtive pourrait conclure à une efficacité spectaculaire. Si, par contre, dans le groupe témoin non traité, le taux de guérison est de 100%, la conclusion sera inverse.

Le groupe contrôle peut être composé soit de sujets ne recevant qu'un traitement inactif, soit de sujets recevant un traitement de référence.

Dans tous les cas, les compositions des différents groupes doivent être similaires sur des critères de base (âge, sexe, taille, poids etc.) mais également sur la sévérité de l'affection, le stade de leur maladie afin qu'à la fin de l'étude les différences éventuelles ne puissent être attribuées qu'au traitement.

Étude randomisée — La répartition entre les deux groupes ne peut être effectuée que par tirage au sort. On parle alors d'étude randomisée. Toute autre méthodologie induisant des biais de sélection.

En aveugle — Il est préférable, lorsque cela est possible, que le sujet ignore à quel groupe il est assigné et s'il reçoit, par exemple une molécule active ou un placebo. On parle alors d'un simple aveugle. Lorsque l'expérimentateur ignore également à quel groupe est assigné le sujet, on parle d'étude en double aveugle. Le respect de ces critères permet d'éviter des biais d'interprétation en fonction de « l'intime conviction » des protagonistes. Ce n'est qu'à la fin de l'étude, lorsque l'ensemble des observation est complété, que les compositions des groupes sont révélée afin d'effectuer le traitement statistique. Lorsque le patient et l'expérimentateur connaissent tous deux l'appartenance au groupe, on parle d'étude ouverte.

Étude multicentrique — Le caractère multicentrique, c'est-à-dire le fait que l'étude se déroule simultanément dans plusieurs lieux différents, est également un caractère de qualité, permettant l'étude d'un plus grand échantillon et limitant des biais de sélection géographiques, climatiques ou ethniques.

Étude en intention de traiter — Tous les participants à l'étude restent étudiés dans le groupe auquel ils ont été assignés, même s'ils n'ont pas entièrement achevé le protocole, afin d'éviter un biais d'attrition, c'est à dire une « disparition » de l'étude de sujets ayant arrêté le protocole pour des raisons, notamment de tolérance. Dans le cas inverse où les patients sont exclus de l'analyse lorsque le protocole initial n'est pas totalement respecté, on parle d'analyse per protocole.

Les résultats d'une étude peuvent être donnés à la fois en intention de traiter et per protocole, la première analyse s'approchant le plus de la réalité, la seconde d'une étude dans des conditions idéales.

[modifier] Biais

Un biais est une cause d'erreur d'une analyse statistique liée à la méthodologie de l'expérimentation.

Biais d'attrition — Ils sont dus à des différences entre les groupes initiaux et les groupes finaux, liés à des sorties d'essai ou des interruptions de traitement.

Par exemple, soient 2 groupes égaux de 100 participants initialement, le groupe A traité, le groupe B recevant un placebo. Dans le groupe A on compte 50 sorties d'essai pour intolérance, 25 améliorations, 25 stagnations, dans le groupe B, 0 sorties, 25 améliorations, 75 stagnations. Si on n'analyse pas les patients sortis d'essai, on a 50% d'amélioration dans le groupe A contre 25% dans le groupe B. En revanche si on analyse en intention de traiter, on n'observe plus de différence.

Biais de confusion — Le biais de confusion est lié à une erreur d'appréciation entre les effets de la thérapeutique étudiée et les conséquences de la maladie traitée. Le risque de biais de confusion est supprimé par l’utilisation d’un groupe contrôle.

Biais de sélection — Il est lié à une différence de composition entre le groupe traité et le groupe témoin. Si le groupe témoin est, par exemple constitué de patients de l'année précédente, il y a toutes les chances que la prise en charge médicale ait évolué entre les deux groupes. D'autre part, si la sélection se fait sur des critères objectifs (date de naissance, jour de consultation etc.), l'expérimentateur pourra deviner à quel groupe appartient le patient et le double aveugle n'est plus possible. La randomisation, ou tirage au sort est le seul moyen pour éviter un biais de sélection.

Biais de suivi — Il est lié à des différences de prise en charge au niveau du groupe traité et du groupe témoin. Par exemple, si le double aveugle n'est pas respecté, il est probable que l'expérimentateur ne suivra pas de la même façon les effets secondaires manifestés par le patient recevant le placebo.

[modifier] Phases

Un essai clinique se déroule le plus souvent en quatre phases bien distinctes.

Étude de phase I — Une étude de phase I est le préliminaire à l'étude d'efficacité d'un médicament. Elle a lieu après la phase d'expérimentation animale. Il s'agit d'évaluer la tolérance et l'absence d'effets secondaires chez des sujets le plus souvent volontaires sains, rémunérés pour cela. Parfois ces essais peuvent être proposés à des patients en impasse thérapeutique, pour lequel le traitement étudié représente la seule chance de survie.

Cette phase permet également d'étudier la cinétique et le métabolisme chez l'homme de la substance étudiée.

Les groupes étudiés sont le plus souvent de petite taille (20 à 80 participants).

Étude de phase II — Elle consiste à déterminer la dose optimale et de contrôler les effets secondaires. Cette phase fait appel à des groupes de 20 à 300 participants.

Étude de phase III — Est l'étude comparative d'efficacité proprement dite. Elle compare le traitement soit à un placebo, soit à un traitement de référence. Les groupes sont de taille importante, souvent plusieurs milliers de participants. Il s'agit de programmes extrêmement onéreux, payés par les compagnies pharmaceutiques. Compte tenu des enjeux financiers, certaines dérives éthiques ont été dénoncées^[5]

Étude de phase IV — Il s'agit du suivi à long terme d'un traitement et de dépister des effets secondaires rares ou des complications tardives.

[modifier] Traitement statistique

Différents tests statistiques sont utilisés afin d'exploiter les résultats bruts des essais, en fonction de la nature des paramètres étudiés (variables discrètes ou continues), de la taille des échantillons et de l'objet des études. L'emploi de tests adaptés est fondamental, un test inadapté pouvant fournir des conclusions complétement erronées.

Le résultat est en général une comparaison entre les groupes avec un p (lire « petit p ») donnant le risque de conclure à tort à une différence. Par exemple si l'on dit que « Dans le groupe traité la survie est significativement supérieure (p < 0,01) », cela signifie que la différence entre les deux groupes a moins d'une chance sur cent d'être due au hasard. Un p supérieur à 0,05 doit faire rejeter le caractère significatif de la différence, mais ne permet pas non plus de conclure à l'absence de différence. On parle alors de différence non significative.

Voir aussi Étude randomisée en double aveugle > Traitement statistique.

[modifier] Niveaux de preuve

La pertinence d'une étude clinique va, en croissant:

• présentation de cas : un cas isolé intéressant par sa rareté ou par une réaction particulière.
• séries de cas : étude en général rétrospective, basée sur l'analyse de cas cliniques, sans comparaison avec des témoins.
• étude de cas-témoins : étude rétrospective entre deux groupes, l'un présentant une maladie et l'autre groupe indemne.
• étude de cohortes : comparaison entre un groupe de sujets non malades mais exposés à un risque à un groupe non exposé
• essai contrôlé randomisé en double aveugle : comparaison prospective entre deux groupes répartis au hasard, l'un recevant le traitement à étudier, l'autre un placebo ou un traitement de référence.
• méta-analyse : reprise d'un ensemble d'études comparables et analyse globale au moyen d'outils statistiques adaptés

[modifier] Glossaire

• Centre investigateur : lieu de l'étude. Il peut s'agir d'un établissement hospitalier public ou privé, d'un cabinet médical, etc.
• Coordinateur : investigateur désigné par le promoteur qui coordonne la réalisation de l'essai lorsqu'il existe plusieurs centres investigateurs.
• Échantillon : nombre de participants à une étude.
• Essai non interventionnel : essai dans lequel un médicament est utilisé strictement dans le cadre pour lequel il possède une autorisation de mise sur le marché. Aucune procédure supplémentaire n'est appliquée.
• Expérimentateur ou investigateur : médecin surveillant la réalisation de l'étude.
• Participant : personne participant à l'essai qu'il reçoive ou non un traitement.
• Promoteur : personne physique ou morale prenant l'initiative de la réalisation d'une étude.
• Protocole : document rédigé avant le début de l'essai comportant un exposé des objectifs, de la méthodologie, du plan d'expérience, du traitement statistique et des étapes de l'essai.

[modifier] Essais cliniques médiatiques

• Une étude sur le bénéfice de la prise d'aspirine en prévention des accidents cardiaques a été arrêtée avant son terme, les résultats intermédiaires montrant une telle amélioration dans le groupe traité que la poursuite de l'étude aurait privé d'une chance sérieuse de survie les patients recevant le placebo^[6].
• Une étude clinique sur le TGN1412 en phase I a provoqué en mars 2006 un syndrome de défaillance multiviscérale chez six volontaires^[7].

[modifier] Notes et références

[modifier] Bibliographie

• ANAES, Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations, 2001
• Schwartz D., Lazar Ph.,Papoz L., Statistique médicale et biologique, Flammarion, (ISBN 2257104463)

[modifier] Liens internes

• CCPPRB
• Médecine factuelle
• Pharmacodynamie
• Pharmacocinétique
• Recherche médicale
• Statistique
• Méta-analyse
• Étude randomisée en double aveugle

[modifier] Liens externes

• Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations. Site de l'ANAES.
• Société Française de Documentation et de Recherche en Médecine Générale (SFDRMG).
• TGN1412 sur la Wikipedia anglophone.
• Université de Lyon - Lecture critique des essais médicaux.
• Comité de Protection des Personnes Sud-Méditerranée II