تلومر
از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد.
تلومر (Telomere) پایانه فیزیکی کروموزم‌های خطی می‌باشد که از یک توالی غیر کد کننده تشکیل یافته است. در پستانداران تلومر مرکب از تعداد متغیری توالی‌های تکراری، با رمز TTAAGGG می‌باشد. توالی تکرارا شونده تلومری در سایر جانداران نیز دارای فرمول کلی مشابهی است که این شباهت نشاندهنده نقش حیاتی و در نتیجه محفوظ باقی ماندن ساختار تلومر می‌باشد.
با وجود اینکه تلومر بصورت DNA دورشته‌ای (Dobell strand) است اما در انتهایی‌ترین منطقه یک توالی کوتاه ( ۱۴ تا ۱۶ نوکلوئیدی ) غنی از T و A دارد که با جفت شدن با یک ناحیه داخلی تر تلومر ساختاری به نام حلقهT یا T-loop بوجود میایدکه با اتصال پروتئینهای متصل شونده به تلومر تثبیت می‌گردد
فهرست مندرجات |
[ویرایش] کارکرد تلومر
انتهای مولکول خطی که بطور معمول چسبنده می‌باشد با حضور تلومر و ساختمان آن این چسبندگی را از دست می‌دهد. از این رو تلومر مانند سپری کروموزم را از ایجاد پیوستگی‌های نابجا و غیر صحیح و تخریب به‌وسیله آنزیمهای اگزونوکلئاز سلول محافظت می‌نماید. همچنین، مشخص شده است که تلومر درمکان یابی و جایگیری کروموزم در هسته و خاموشی انتخابی ژن‌های مجاور خود، ایفای نقش می‌کند علاوه برا ین، تلومر نقش اساسی دیگری در ابتدای سنتز خود ایفا می‌کند که در ارتباط با رونویسی می‌باشد. در واقع در انتهای یک DNA خطی کار آنزیم های همانند ساز در رشته پیرو به مشکل برخورد می‌کند چرا که این آنزیم‌ها برای برداشتن آخرین پرایمر و قراردادن آخرین بازها، پایانه OH3'- در اختیار ندارند. آنزیم تلومراز (Telomerase) این مشکل را با ستنز تلومر حل می‌کند.
[ویرایش] کنترل اندازه تلومر
با توجه به اینکه در هر دور همانند سازی با فعالیت تلومر به طول تلومر افزوده می‌شود به نظر میرسد که اندازه تلومر پیوسته افزایش می‌‌یابد اما درواقع چنین مسئله‌ای رخ نمیدهد بلکه حتی در سلولهای سوماتیک جانداران پر سلولی مثل انسان طول تلومر پیوسته کاهش می‌‌یابد. این سلولها طی تمایز، توانائی تولید آنزیم تلومراز را از دست داده‌اند بنابراین در هر دور همانند سازی در این سلولها آنزیمهای درگیر درانتهای تلومر با مشکل عدم وجود پایانه روبرو شده وقسمتی از انتهای تلومر همانند سازی نمیگردد. این مسئله طی تقسیمات متوالی باعث کاهش تدریجی طول تلومر می‌گردد.
البته سلولهای سوماتیکی که به سرعت تقسیم میشوند و سلولهای تولید مثلیٍ، توانائی تولیدمثل تلومراز را دارند وبنابراین دچار این کاهش در طول تلومر نمیگردد.
علاوه بر آنچه بالا گفته شد احتمال وجود سیستم کاهش طول وابسته به پروتئین که به اصطلاح باعث فرسایش یا خوردگی تلومر می‌شود نیز مطرح شده است.
مشاهدات نشان داده است که در بین سلولهای سوماتیک سلولهای عصبی در رابطه با طول تلومر استثنا میباشند. چراکه در این سلولها طول تلومر همواره تقریباٌ ثابت باقی میماند. باتوجه به اینکه این سلولها پس ازدوران جنینی بطور معمول تقسیم نمیشوند ثبات طول تلومر در آنها مکانیزم کاهش طول تلومر براساس همانند سازی ناقص و یا هر مکانیزم دیگر را که وابسته به تقسیم سلولی باشد تائید می‌کند.
سوالی که در اینجا مطرح می‌گردد این است که آیا در سلولهایی که بطور مداوم تقسیم میشوند مثل سلولهای تولید مثلی و یا تک سلولی‌های یوکاریوتیک که در آنها تقسیم سلولی به معنای تولید نسل است و بدون محدودیت دنبال می‌شود، طول تلومر به علت وجود آنزیم تلومراز پیوسته افزایش می‌‌یابد؟
مشاهدات و آزمایشات انجام شده بر روی سلولهای مخمر نشان داده‌اند که نوعی تعادل بین کاهش وافزایش طول تلومر در این سلولها وجود دارد. بدین صورت که سیستم‌های مولکولی خاصی با کاهش تدریجی طول تلومر و رسیدن آن به یک آستانه معین امکان افزایش طول آنرا فراهم می‌‌آورند.
به عنوان مثال پیشنهاد شده است که پروتئین متصل شونده به تلومر به نامTelomere Binding Protein دارای تعدادی جایگاه اتصال روی تلومر است ،هرگاه که این پروتئین به تعداد معین ( و یا بیشتر از آن ) در اتصال با تلومر وجود داشته باشد تلومراز امکان اتصال و سنتز دنباله تلومر را نمی‌یابد. اما وقتی به علت کاهش طول تلومر، چه با فرسایش و چه با همانند سازی ناقص، تعداد جایگاههای TBPو در نتیجه تعداد مولکولهای این پروتئین بر روی تلومر کاهش پیدا کند، تلومراز اجازه می‌‌یابد به تلومر متصل شده و آنرا طویل کند این طویل شدن باعث ایجاد جایگاههای جدید برای اتصال تعدادی از مولکولهای این پروتئین به تلومر می‌شود که این امر دوباره باعث جلوگیری از افزایش طول مجدد
تلومر توسط تلومراز شده و تعادل بین کاهش وافزایش طول حفظ می‌شود.
[ویرایش] تلومر وطول عمر
همانطورکه گفته شد وجود تلومر به عنوان سپر حفاظتی برای محافظت از ژنوم سلول یوکاریوتی اهمیت حیاتی دارد وکاهش زیاد طول تلومر منجر به از بین رفتن توانائی عملکرد این ساختار در انجام وظایف خود شده ودرنهایت سلول را به سوی نابودی میبرد. مشاهدات متعدد نشان داده‌اند که سلولهای سوماتیک انسانی طبیعی، که در سیستم در شیشه(in vitro)کشت داده شده‌اند ،تنها می‌توانند تعداد محدودی تقسیم را انجام دهد و پس از آن رشد آنها متوقف شده و سلولها دچار سالخوردگی میشوند پس از اینکه کاهش طول تلومر به حد بحرانی برسد فرکانس بالائی از نوترکیبی‌های کروموزمی مشاهده می‌شود همین امر می‌تواند عامل سالخوردگی ونهایتاٌ نابودی سلول گردد. این اتفاق دربدن موجودات زنده (in vivo) نیز رخ می‌دهد و تحقیقات ارتباط طول عمر موجودات زنده پرسلولی وکاهش طول تلومر را نشان می‌دهند. به عنوان مثال در یک بررسی بر روی Rat مشاهده شد که کاهش طول عمر تلومر در بافتهای سوماتیک این جانور در جنس نر بیشتر ( سریعتر ) از جنس ماده است.و این مطلب با طول عمر آنها که در ماده‌ها بیش از نرهاست مطابقت دارد.
همین مسئله باعث شد که بحث‌هائی پیرامون افزایش مدت عمر بشر وحتی جاودانگی بشر مطرح گردد و دانشمندان در تلاش هستند که ابتدا اینکار را با ساختن حیوانات آزمایشگاهی مثلاٌ موشهائی با عمرهای طولانی تر ازحد معمول به مرحله عمل برسانند.
[ویرایش] تلومر و سرطان
برخلاف سلولهای سوماتیک طبیعی، سلولهای سرطانی می‌توانند بطورمتوالی تقسیم شده و خطوط سلولی نامحدود تولید نمایند. ( مثل سلولهای هلا) برای داشتن چنین خصوصیتی، این سلولها باید توانائی حفظ طول تلومر خود را داشته باشند. این سلولها می‌توانند این توانائی را با تولید آنزیم تلومراز بدست آوردند. در واقع ایجاد توانائی تولید این آنزیم که می‌تواند توسط ویروسها و یا سایر عوامل جهش زا، در سلولهای سوماتیک بدن ایجاد گردد یکی از عوامل سرطانی شدن این سلولها بشمار میرود.
از سوی دیگر همین مسئله از سوی پژوهشگران به عنوان پاشنه آشیلی برای سلولهای سرطانی تلقی می‌شود. چراکه با طراحی درمانهائی که ساز و کار حفظ تلومر را در این سلولها هدف قرار می‌دهد می‌توان این سلولهای نامیرا را به سلولهایی با تقسیمات محدود و درواقع میرا تبدیل کرده و نابود نمود.
یکی از راحترین راهها برای انجام اینکار هدف قراردادن تلومراز است. چراکه این آنزیم مسئول نامیرائی در سلولهای سرطانی است. اما از سوی دیگر مشخص شده است که گاهی چنین مباررزه‌ای تأثیر معکوس می‌دهد به عنوان مثال در یک مطالعه درموشهای آزمایشگاهی مشاهده شده است که این نوع درمان اگر چه باعث کاهش توان حیاتی سلولهای سرطانی می‌شود اما فراوانی لنفوما را در این موشها افزایش می‌دهد. این امر ممکن است به علت افزایش امکان ایجاد نابسامانی‌های کروموزمی به علت کاهش طول تلومرها باشد به بیان دیگر در این روش امکان بوجود آمدن خطوط سلولی جدید که نسبت به درمان مقاومت نشان می‌دهند وجود دارد.
ایراد دیگر این روش این است که پس از تحت تأثیر قرار دادن آنزیم تلومراز ( که به طرق مختلف مثلاٌ طراحی شناساگرهای مکمل برای بخش RNA این ریبونوکلئوپروتئین که کار آن را مختل می‌کند،امکان‌پذیر است) بایدمنتظر ماند تا عوامل کاهش طول تلومر به تدریج اندازه تلومرها را کاهش دهند و این امر مستلزم سپری شدن چندین مرحله تقسیم سلولی است. بنابراین، درمانهای مبتنی بر توقف فعالیت تلومراز نمیتوانند بطور مستقیم وبی واسطه بر سلولهای سرطانی تأثیر گذار باشند وراه بهتر برای انجام درمان براساس تلومر هدف قراردادن پروتئینهای شرکت کننده در ساختمان آن برای از هم پاشاندن این ساختار و یا هدف قراردادن پروتئینهای شرکت کننده در مسیرها و واکنش‌های منتهی به ایجاد ساختار و یا هدف قراردادن پروتئینهای آن می‌باشد.که این امر خود مستلزم شناخت دقیقتر از ساختمان تلومر و چگونگی تشکیل آن با انجام پژوهشهای بیشتر در این زمینه است.
