Oncogène

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[modifier] Introduction

Notre organisme est composé d'environ 5 10¹² cellules réparties dans plus de 200 types cellulaires différents qui composent les tissus (cellules sanguines, nerveuses, germinales ...). La prolifération cellulaire au sein de ces tissus est rigoureusement contrôlée au cours de notre vie; certaines cellules (les neurones) ne nécessitant pas un renouvellement constant, d'autres étant perpétuellement en cours de multiplication (cellules sanguines ou de la peau). Le contrôle de cette multiplication cellulaire normale se fait par l'intermédiaire d'un équilibre permanent entre facteurs activateurs (stimulateurs de la division cellulaire) et facteurs inhibiteurs (freins de la division cellulaire). Toute altération de cet équilibre, ou homéostasie cellulaire, peut faire pencher la balance soit du côté inhibiteur, dans ce cas la cellule meurt et disparait, soit du côté activateur et dans ce cas la cellule se divise de façon incontrôlée et peut donner naissance à un cancer.

De manière schématique, on peut faire une analogie entre une voiture et une cellule. Lorsque les systèmes qui contrôlent l’accélérateur et les freins de la voiture sont en bon état, celle-ci va donc pouvoir avoir une vitesse de croisière parfaitement contrôlée. Lors d’une défaillance de l’un des deux systèmes, il est possible de passer par un mécanicien pour réparer la défaillance. Imaginer maintenant une voiture dans laquelle l’accélérateur serait activé en permanence ou bien ayant une absence totale de frein avec un mécanicien hors service ? Dans les cellules, cela se passe exactement de la même façon.

Les oncogènes (du grec onco, qui signifie grosseur d'un corps ou masse, et gène qui produit, qui donne naissance) sont des régulateurs positifs de la prolifération cellulaire (les accélérateurs). Leur modification est dominante car il suffit qu'une des deux copies du gène soit modifiée pour obtenir un effet sur la cellule. On connaît actuellement plus de 50 oncogènes. Les plus connus sont les gènes, la protéine grand T du virus simien 40 (fréquemment utilisée en biologie pour établir des lignées cellulaires), Ha-ras, myc, ou abl.

La seconde catégorie comprend les gènes suppresseurs de tumeur qui sont des régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire (les freins) , comme la protéine p53.

Il existe également de multiples systèmes de réparation qui sont capables de détecter et de réparer les lésions de l’ADN qui ont modifié les oncogènes ou les gènes suppresseurs de tumeur. Ces systèmes de réparation sont également inactivés dans les cellules cancéreuses.

[modifier] Les oncogènes

L'espèce humaine possède 23 paires de chromosomes (tous les gènes sont donc présent à l'état de deux copies par cellules à l'exception des cellules germinales et on fait abstraction des chromosomes sexuels X et Y). L'altération d'une copie d'un proto-oncogène produit une protéine dont l'activité diffère fortement de celle du produit normale (par exemple expression très augmentée ou encore présence du produit dans des cellules innappropriés). Cette protéine mutée stimule de façon constante la division cellulaire qui ne sera plus régulée normalement. Cette altération est dite dominante car la production de protéine altérée par une seule des deux copies du proto-oncogène est nécessaire et suffisante pour altérer sa fonction

En général, on considère qu'il existe trois grand types de modifications génétiques qui peuvent altérer un oncogène: les mutations, les translocations et les amplifications géniques. Dans tous les cas, on obtient un produit hyperactif qui stimule la division cellulaire de sorte qu'elle échappe à la régulation normale. Les mutations sont des évènements ponctuels qui peuvent changer l'une des bases de l’ADN du gène. Cette modification change l'information génétique et la protéine synthétisée à partir de ce gène est modifiée. L’un des oncogènes le plus fréquemment mutés dans les cancers humains est le gène Ha-ras. Sous sa forme normale (non mutée), la protéine Ha-ras stimule la multiplication cellulaire uniquement lorsqu’elle reçoit un signal de prolifération. Sous sa forme mutée, le gène Ha-ras stimule la multiplication cellulaire indépendamment de tout signal.

Les translocations chromosomiques sont des modifications de notre génome qui correspondent à des remaniements importants de nos chromosomes. En général, dans les translocations réciproques, un fragment de l'un de nos chromosomes est transféré sur un autre chromosome vice-versa. Cet évènement peut générer deux types de modifications. Des modifications quantitatives car la translocation change complètement l'environnement génétique des gènes présents sur les fragments de chromosome et dérègle leur expression. Il peut y avoir aussi des modifications qualitatives car la translocation peut engendrer la synthèse d'enzymes ayant des fonctions aberrantes. Les translocations sont très fréquentes dans les leucémies. Les cas les plus connus sont ceux de la Leucémie Myéloïde Chronique avec une translocation systématique entre les chromosomes 9 et 22 ou la translocation entre les chromosomes 14 et 18 dans les lymphomes folliculaires. Dans cette dernière, le gène important qui est en cause dans le processus cancéreux se nomme Bcl2 et il est situé normalement sur le chromosome 18. Ce gène est responsable de la synthèse d'une protéine qui est un inhibiteur de l'apoptose. Dans les lymphocytes B normaux, ce gène n'est pas exprimé et les cellules sont dans un parfait équilibre entre la multiplication des cellules et leur disparition. Lors de la translocation, le gène Bcl2 est devenu actif, ce qui conduit à une immortalisation des cellules. Contrairement au cas précédant, dans lequel le gène doit être lui-même altéré pour acquérir un pouvoir oncogène, dans ce cas c'est le niveau d'expression du gène qui est modifié. Ce n'est pas le cas de toutes les translocations. Dans la leucémie myéloïde chronique, la translocation génère un produit aberrant qui active continuellement la division cellulaire. Les amplifications géniques correspondent à l'augmentation du nombre de copies d'un proto-oncogène. Dans les cellules de neuroblastomes, on retrouve plusieurs centaines de copies du gène N-myc alors qu'il devrait n'y avoir que deux copies. Cette amplification aboutit à une surproduction de la protéine myc qui active continuellement la division cellulaire.