Récepteur des œstrogènes

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Les récepteurs des œstrogènes (ER) sont des protéines de la superfamille des récepteurs nucléaires, famille des récepteurs des stéroïdes, liant naturellement les œstrogènes, qui sont les principales hormones stéroïdes sexuelles féminines dans l'organisme.

Sommaire 1 Structure 2 Mécanisme d'action 3 Fonctions 4 Physiopathologie 5 Liens externes

[modifier] Structure

Les récepteurs ERα et ERβ sont deux protéines structurées par cinq régions communes à tous les récepteurs nucléaires. Ces régions sont nommées A/B, C, D, E et F et participent à la formation des domaines fonctionnels : le domaine N-terminal possèdant des fonctions de transactivation, le domaine de liaison à l'ADN (ou DBD), le domaine de dimérisation, le signal de localisation nucléaire (ou NLS) et le domaine de liaison du ligand (ou LBD). ERβ est plus court de séquence en acides aminés que ERα mais tous deux possèdent une similarité de structure dans les domaines DBD et LBD.

• Le domaine N-terminal

La région A/B constituant le N-terminal des ERs est impliquée dans des interactions protéine-protéine et participe, par le recrutement de coactivateur transcriptionnel, à l’activation et l’expression des gènes cibles de l'œstradiol. Cette région contient une fonction d’activation de la transcription ou AF-1 (Activation function) en plus de sites de phosphorylation fonctionnels. Le domaine AF-1 est un domaine indépendant de la fixation de ligand au LBD. Mais l’activation complète par ERα et ERβ nécessite le domaine AF-2.

• Le domaine de liaison à l'ADN

Il correspond à la région C, qui est relativement bien conservée entre ERα et ERβ, et joue un rôle crucial dans la dimérisation et la fixation du ER à l’ADN. Ce domaine d'environ 60 acides aminés repliés en une forme globulaire contenant deux hélices α (dissimilaires par leurs séquences) perpendiculaire l’une sur l’autre et contenant chacune quatre résidus cystéines liant une atome de zinc par coordination : cette liaison forme deux régions en doigts de zinc qui portent les fonctions de fixation des récepteurs ERs à l'ADN.

Le DBD peut être défini par deux sous-domaines, différents par leurs structures et leurs fonctions. Le premièr contient une boîte dite proximale ou P-box impliquée dans la fixation à l’ADN grâce à son interaction directe avec l’ADN au niveau des éléments de réponse des ERs appelés estrogen responsive elements ou ERE. Le deuxième sous-domaine du DBD contient une boîte dital ou D-box impliquée dans la dimerisation de deux molécules ER. La séquence P-box est identique entre le ERα et le ERβ ce qui explique que ces deux récepteurs fixent sur l’ADN par même affinité et spécificité. L’élément de réponse ERE est une répétition de la séquence 5’-GGTCANNNTGACC-3’ (N correspond à n’importe quelle nucléotide). La séquence de D-box est différente entre les récepteurs et permet leurs dimérisation «head to head» grâce à complémentarité de structure et à des contacts entre les DBD impliquant les résidus Met42, Thr46, Thr50, et Ser58 du ER.

• La région charnière ou hinge

La région D est faiblement conservée et correspond à une région charnière flexible constituée d’un ensemble d’acides aminés basiques faisant le lien entre le domaine C et le domaine de liaison du ligand (domaine E/F). Elle contribue à la spécificité et la polarité de la fixation du récepteur à l’ADN. Ce domaine change de conformation après fixation du ligand et contient des sites de modification post-traductionnelle (telle que l'acétylation) et une séquence de localisation nucléaire NLS qui permet au récepteur de migrer dans le noyau cellulaire.

• Le domaine de liaison du ligand

La région C-terminal E/F contient le domaine de fixation du ligand ou LBD et le domaine d'activation fonctionnelle AF2. En absence de l’œstradiol, le LBD du ER fixe des corépresseurs transcriptionnels tels que SMRT ou NCoR, qui maintiennent le récepteur dans un état transcriptionnellement inactif. À l’échelle moléculaire l’activation induite par la fixation de l’œstradiol se caractérise par un basculement de l’hélice H12 qui referme la poche de liaison du ligand et entraîne des ponts salins avec les autres hélices. Ce réarrangement est accompagné d’une compaction générale du LBD, entraînant la stabilisation sur les éléments de réponse et rend accessible certains sites de phosphorylation et créent une nouvelle surface de fixation pour des coactivateurs, et un relargage des corépresseurs.

[modifier] Mécanisme d'action

[modifier] Fonctions

[modifier] Physiopathologie

[modifier] Liens externes

Récepteurs nucléaires
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