Pada musim bunga, Alexander Agung menyeberangi Sungai Indus yang berhampiran dengan Attock, dan masuk ke Taxila. Taxiles (atau Ambhi), raja Taxila, membekalkan gajah-gajah dan askar-askar sebagai balasan untuk bantuan Alexander terhadap pesaingnya, Porus, yang memerintah di kawasan-kawasan yang terletak antara Hydaspes (kini Sungai Jhelum) dan Acesines (kini Sungai Chenab).
Di tebing kiri Sungai Hydaspes, Alexander bertempur dalam Pertempuran Sungai Hydaspes, pertempuran utamanya yang terakhir. Beliau dan jeneralnya, Craterus, menewaskan Raja Porus dari India. Alexander mengasaskan dua buah kota di sana, Alexandria di Indus atau Alexandria Nicaea (untuk merayakan kemenangannya) dan Alexandria Bucephalous atau Bucephala (dinamai sempena nama kudanya, Bucephalus, yang mati di sana); dan Porus menjadi sekutunya.
Philip, seorang pegawai dalam perkhidmatan Alexander Agung, dilantik sebagai satrap (gabenor) India, termasuk provinsi-provinsi yang terletak di barat Hydaspes serta sejauh selatan sehingga kuala sungai Indus dengan sungai Acesines. Philip dipertanggungjawabkan untuk membina kota Alexandria di Indus.
Alexander terus menaklukkan semua air hulu Sungai Indus. Di timur kemaharajaan Porus yang berhampiran dengan Sungai Ganges, Alexander menghadapi empayar Magadha yang kuat yang diperintah oleh Dinasti Nanda. Kerana takut akan prospek menghadapi lagi sebuah angkatan tentera India yang kuat dan kerana amat letih selepas bertahun-tahun berkempen, angkatan tenteranya mendahagi di Sungai Hyphasis (kini Sungai Beas) dan enggan mara ke arah timur. Oleh itu, sungai ini menandakan kawasan-kawasan taklukan Alexander yang paling timur.
Menyusul dahagi angkatan tenteranya di Sungai Hyphasis, Alexander dipujuk oleh ketua-ketua angkatan tenteranya supaya membatalkan rancangannya untuk menyerang Lembah Ganges. Alexander melantik Nearchus, seorang anak Crete dengan pengalaman tentera laut, sebagai laksamana, dan meletakkan semua askar-askar dengan sebarang pengetahuan pelautan di bawah kuasa pemerintahannya. Nearchus menempah 800 buah kapal daripada serimala-serimala kapal India, dengan sebilangannya sebesar 300 tan, untuk menghantar askar-askar mereka menyeberangi Teluk Parsi balik ke Babylon. Alexander Agung memulakan perjalanannya mengikut Sungai Indus menuju laut.
Selepas keberangkatan Alexander dari India, Philip dibunuh oleh sebilangan askar upahannya. Alexander menamakan Eudamus dan Taxilas sebagai pengganti Philip untuk memerintah wilayah-wilayah Philip.
Menyusul penewasan oleh tentera Rom di Naples, Samnium mengisytiharkan perang terhadap Rom dan memulakan Perang Samnium Kedua. Untuk membantu menewaskan tentera Samnium, Rom membuat perikatan-perikatan dengan masyarakat-masyarakat di Itali Tengah di utara Samnium serta dengan Apulia di tenggara.
