羟醛反应
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羟醛反应 羟醛反应的名称来源于反应产物羟醛，即羟基醛。最早发现的羟醛反应是乙醛分子间发生的羟醛反应，产物是一个带羟基的醛，所以得名为羟醛反应。除了醛以外，酮、酯、酰胺等也可以发生羟醛反应。
羟醛反应简单说就是两个醛或者酮分子之间发生的反应。如图1所示，在碱性条件下两分子乙醛相互作用形成一个新的碳-碳键,生成产物a，即β-羟基丁醛。当反应在较低温度下进行时可以分离得到该羟基醛，反应属于加成反应；当在较高温度下反应时得到脱水产物α,β-不饱和醛b，即巴豆醛，此时反应属于缩和反应。在有机合成中，羟醛加成反应比较重要。
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[编辑] 历史
有史可查的第一个羟醛反应是丙酮在碱性条件下的反应，时间大约是1834年。而真正的羟醛反应的研究历史则是由法国人武兹（Charles-Adolphe Wurtz）和俄国人鲍罗丁（Alexander Porfyrevich Borodin）于1872年独立发现的乙醛在氢氧化钠存在下的反应开始。羟醛(aldol)这个名字即由此得名。在发现该反应后近一个世纪的时间里，羟醛反应处在默默无闻的状态。那时候对羟醛反应的控制技术还没有出现，交叉羟醛反应总是得到一大堆产物，使其毫无合成价值。只有简单的醛或酮的羟醛缩和反应可以用来合成结构简单的共轭不饱和醛酮。
羟醛反应发展的第一个里程碑出现在1957年，美国西北大学的H.E. Zimmerman 和M.D. Traxler 为了解释格林试剂介导的Ivanov反应中反式产物占优势的问题，提出了著名的六元环过渡态模型，即后人常称的Zimmerman-Traxler模型[1]。该模型首次从立体化学角度对羟醛反应进行了剖析，指出了烯醇盐构型与产物立体化学之间的对应关系，较好的解释了产物的立体化学，成为羟醛反应历史上的第一个理论突破，在很长一段时间内成为后续研究的唯一理论指导。事实也证明，这个模型非常成功，根据模型做出的实验设计都很好地得到了预期的立体化学结果。
二十世纪六十年代开始，核磁共振技术在有机化学中日益广泛的应用为立体化学的发展产生了强大的推动。核磁共振技术为羟醛反应研究带来了极大的便利。通过氢谱的积分、化学位移、偶合常数等数值就能方便、快捷地实现产物立体化学的分析鉴定。在此背景下羟醛反应的研究开始升温。
1973年日本北里大学教授向山光昭（Teruaki Mukaiyama）发明了在羟醛反应中用硅醚的形式来稳定烯醇的方法，为羟醛反应研究揭开了新的一页。向山羟醛反应通过事先制备烯醇的硅醚与醛酮混合后在路易斯酸催化下得到羟醛产物。由于产物的立体化学跟烯醇硅醚的构型的对应关系不再符合Zimmerman-Traxler模型的预测，向山又提出了向山羟醛反应开链过渡态的理论。由于路易斯酸在向山羟醛反应中的重要性，产生了对路易斯酸催化剂对羟醛反应立体化学控制的技术，成为羟醛反应立体化学三大控制方向之一。
从1970年到1980年代是有机化学发展历史上的一个非常重要时期。当今众多不对称合成技术就是在这十多年间得以孵化的。羟醛反应立体控制技术在这段期间发生了相当重大的突破。日本的向山光昭、正宗哲(Satoru Masamune)，美国的D.A.Evans, Heathcock, A.E. Meyer等都在这段时间对羟醛反应立体控制技术做出了相当重大的贡献。1981年哈佛大学教授D.A. Evans发明了手性恶唑啉酮配体介导的不对称羟醛反应技术，第一次实现了高对映选择性的不对称羟醛反应。
[编辑] 反应机理
以醛为例，羟醛反应的第一步是一个醛分子在碱的作用下生成亲核性的烯醇盐，然后进攻另一个醛分子亲电的羰基，生成产物羟醛。
羟醛反应也可以在酸的催化下进行，不过一般用碱来催化。 上面式子中两个醛分子的R可以相同，也可以不同。不同的醛分子间的反应称为交叉羟醛反应。 从上面的反应式里可以看出反应生成了一个碳-碳键，同时能生成两个手性中心，这在不对称合成上有重要意义，所以羟醛反应历来备受有机合成化学家们的重视。
[编辑] 烯醇和烯醇盐的生成
[编辑] 互变异构
烯醇是醛或酮的异构体。在少量酸或碱的存在下烯醇和醛酮可以相互转化，称为互变异构，烯醇和醛酮互为互变异构体。酸性或者中性条件下，烯醇不稳定，互变异构的反应平衡有利于醛酮而不利于烯醇，所以醛酮中只含有微量的烯醇异构体。如下图所示：
在碱性条件下醛酮的α氢可以被碱夺走形成碳负离子，即脱质子。同样，醛酮的碳负离子可以发生互变异构，生成烯醇氧负离子，或称为烯醇盐（enolate）。与烯醇相反，烯醇盐比醛酮碳负离子稳定，所以当醛酮彻底脱质子后的平衡体系里，碳负离子只占少量, 见图：
[编辑] 烯醇化的区域选择性
生成烯醇或烯醇盐的过程称为烯醇化（enolization）。当一个非对称的酮烯醇化的时候，存在两种可能。见图：
实验表明，碱催化条件下反应受动力学控制，烯醇化脱质子，位阻为主要影响因素，产物以2b为主。而在酸催化下反应受热力学控制，生成取代度较高较稳定的烯醇,即对应于烯醇盐2a的烯醇。
[编辑] 烯醇化方法
醛酮羰基旁的α氢一般pKa为23左右。为了避免一半的酮烯醇化以后于另一半的酮发生羟醛反应这种情况发生，需要使用强碱，比如LDA，才可以迅速地使整个体系里待烯醇化的酮完全烯醇化。由于使用强碱，为了避免不希望的质子被脱掉，反应常在低温下的丙酮干冰浴里于非质子极性溶剂内进行（常用为四氢呋喃, 二氯甲烷等）。由于LDA这类强碱属于硬碱，所以这种方法叫硬式烯醇化。 如果使用路易斯酸先跟醛酮羰基络合，则能极大地提高α氢的酸性，用弱碱（比如三乙胺）即能实现脱质子烯醇化。相应地，这种方法称为软式烯醇化。
[编辑] 烯醇盐的顺反异构
烯醇或烯醇盐等于是烯烃的衍生物，所以存在顺反异构体。一般用E来表示反式，Z来表示顺式。见图：
不过这个命名法与烯烃体系有所区别，只要是羰基氧烯醇化后与双碱另一端的大基团处在一端的都认为是顺式，而与另一个R'的基团大小优先原则无关。比如：
上面这个烯醇盐按照普通规则属于反式，因为硫的原子序数比氧大，基团优先，但是根据规定在羟醛反应研究里这属于顺式。
[编辑] 立体化学控制的第一步:非对映选择控制
羟醛反应产生两个手性中心, 根据排列组合，两个手性碳两两组合可以生成四种产物,包括两种顺式(syn)产物和两种反式(anti)产物:
有机化学家们一直感兴趣的问题，就是如何控制羟醛反应，使四种可能产物中的一种成为主要产物，并尽量减少其他异构体的生成。
[编辑] 烯醇盐构型对产物构型的影响
一般而言，产物两个手性碳原子结构的顺反问题受烯醇盐构型制约。E-型的烯醇盐生成反式羟醛，Z-型的生成顺式。
如果能控制烯醇化条件，使顺式或者反式烯醇盐占多数，则可以实现非对映选择性羟醛反应，得到顺式或者反式占多数的产物。当然这个顺式产物或者反式产物仍然是一对，属于外消旋体。烯醇盐构型与产物构型之间的对应关系可以用Zimmerman-Traxler过渡态模型得以很好地解释。
[编辑] Zimmerman-Traxler反应过渡态模型
对有机反应的过渡态的知识是控制反应的关键之一。羟醛反应的一个著名的过渡态模型是1957年由Howard E. Zimmerman和Marjorie D. Traxler提出的六元环过渡态模型（即Zimmerman-Traxler模型，如下图所示，M是由碱带入的金属离子）。运用建立在环己烷上的构象分析理论可以看出，醛分子在受烯醇进攻时摆出的姿势主要是使羰基两侧较大的取代基处在相当于环己烷平伏键的位置上，因为这样可以使各个官能团之间空间位阻最小，过渡态的能量也最小，因而也最容易形成，从而导致相应立体构型的产物占优势。
从图中同样也可以看出，α碳上的立体构型由烯醇盐的顺反决定。顺式烯醇主要生成顺式羟醛，而反式烯醇生成以反式羟醛为主的产物。必须注意的是，上面的顺反构型只是相对的，因为存在两种顺式产物和两种反式产物。换言之，上面每个产物对应两种可能的绝对构型。
[编辑] 烯醇盐顺反异构的控制
因为烯醇盐的顺反异构对羟醛产物的立体化学有着直接的影响，所以需要对烯醇盐的顺反异构进行控制，以期获得特定结构的烯醇盐。 在胺类碱的作用下，烯醇化的结果倾向于生成反式烯醇盐，如果在反应体系内添加HMPA,即六甲基磷酰胺，则可以使上述结果相反。此现象可以用Ireland模型来解释：
生成反式烯醇盐的六元环过渡态大取代基间相互积压程度小，能量低，容易形成过渡态，进而得到反式烯醇盐；同理，生成顺式的过渡态存在大取代基1,3-竖键相互左右，挤压程度高，能量上不利于形成过渡态，故顺式含量低。
羟醛反应研究的发展产生了更为可靠的烯醇化技术，通过选择不同的碱和路易斯酸催化剂，可以有效地产生97%以上的单一烯醇盐。基本上而言，使用小位阻硼硬路易斯酸Bu2BOTf和大位阻碱DIPEA有利于生成顺式烯醇盐；反之，大位阻软路易斯酸Chx2BCl和小位阻碱的搭配则有利于生成反式烯醇盐。见下图：
[编辑] 金属离子的影响
Zimmer-Traxler模型的成功之处，在于它能指导实践。关于金属离子对羟醛反应的影响就是一个很好的例子。试想,如果过渡态变得更加紧凑一些那么立体化学区分作用就理应更强一些。实验结果完全证实了这个推测。当把锂烯醇盐置换成硼酸酯后, 产物的立体选择性如预期的那样提高了。原因就在于硼有比锂更小的原子半径。
[编辑] 埃文思羟醛反应
D.埃文斯(D. Evans)发明了利用手性配体恶唑啉酮来控制产物的羟醛反应， 提高了反应对顺式产物的选择性。这种方法在当今有机合成中得到了非常广泛的应用。 由于空间位阻的关系，下面的顺式烯醇盐是主要产物：
同样由于苯基的位阻效应，醛只能从烯醇的一面靠近，从而确保R,S-产物成为主要产物(见下图)。
有意思的是，如果使用多齿配体离子，比如钛离子，那么有相反的立体化学：
生成产物的恶唑啉酮手性辅基可以通过氢氧化锂与过氧化氢混合溶液方便的脱掉和回收反复使用。
[编辑] 自然界的羟醛反应
羟醛反应广泛存在于自然界中。比如糖酵解中磷酸葡萄糖分解成磷酸甘油和磷酸二羟基丙酮的反应（逆反应）、萜类的生物合成中间体甲瓦龙酸的合成，等等。
[编辑] 参考文献
- ↑ Zimmerman, H. E.; Traxler, M. D. (1957). "The Stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky Reactions. I". J. Am. Chem. Soc. 79: 1920-1923. DOI:10.1021/ja01565a041.
