龍鳳元年（1355年）投朱元璋。歷任主簿、知縣、通判、僉事等。洪武六年（1373年）升右丞相，後進左丞相。
由於胡惟庸的性格一向積極、勇於任事，但因此容易與權力慾極大又好猜忌、急躁難安的明太祖產生政見與取賢上的分歧，所以不被劉基等人看好。但太祖不介意，認為劉基多慮、有偏見，仍晉用胡惟庸為左丞相。
在胡惟庸拜相後的一段時間內，太祖與胡惟庸之間君臣相安無事，但胡惟庸任久熟練之後，即開始與太祖產生歧見甚而引發衝突。洪武十三年，兩者的恩怨日積月累，太祖在盛怒之下，以謀逆罪，處死胡惟庸，同時藉辭窮追其友好，包括開國第一功臣韓國公李善長等大批元勳宿將皆受株連，牽連致死者三萬餘人，史稱“胡惟庸案”。
太祖對文武功臣、官員展開殺戒時，為免去君權被丞相架空的可能性，亦一併廢除了中書省和相職，此舉造成日後明代皇帝的權力達到顛峰，甚至在萬曆年間造成“斷頭政治”。
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