Neurobiologische Schizophreniekonzepte

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Unter dem Stichwort neurobiologische Schizophreniekonzepte werden Tatsachen und Theorien zusammengefasst, die sich mit den vornehmlich von Naturwissenschaftlern erstellten Modellen der Schizophrenie als Krankheit beschäftigen. Die moderne Medizin erforscht Ätiologie und Pathogenese der Schizophrenie mit großem Aufwand und führt Studien in vielen Bereichen durch. Die hier vorgestellten betreffen in erster Linie Genetik, Neurochemie, Neuropharmakologie, morphologische Befunde und sonstige organische Faktoren. Die psychosozialen Faktoren der Schizophrenie-Entstehung werden in einem eigenen Artikel behandelt werden.^[1]

Inhaltsverzeichnis 1 Genetik 1.1 Historische Aspekte 1.2 Populationsgenetische Studien 1.3 Humangenetik der Schizophrenie 2 Neurochemie und Neuropharmakologie 2.1 Dopamin 2.1.1 Anatomie der dopaminergen Systeme 2.1.2 Dopamin und Dopaminrezeptoren 2.1.3 Dopaminhypothese der Schizophrenie 2.2 Glutamat 2.3 Serotonin (5-HT) 3 Morphologische Befunde 3.1 Anfänge 3.2 Nichtfunktionelle Bildgebung 3.2.1 Pneumenzephalographie 3.2.2 CCT und MRT 3.3 Funktionelle Bildgebung 3.3.1 PET- und SPECT-Untersuchungen 3.3.2 fMRT- und MRS-Studien 3.3.3 Bildgebung und kognitive Leistungen 3.4 Neuropathologische Befunde 3.4.1 Limbisches System 3.4.2 Area entorhinalis 3.4.3 Migrationsstörungen 3.4.4 Volumenminderung 3.4.5 Ursachen 4 Sonstige organische Faktoren 4.1 Geburtskomplikationen 4.2 Infektions- und Immunhypothesen 5 Zusammenfassung 6 Siehe auch 7 Quellen 8 Weblinks

[Bearbeiten] Genetik

[Bearbeiten] Historische Aspekte

Die Tradition der modernen genetischen Forschung im Bereich der Schizophrenie geht auf den umstrittenen deutschen Genetiker Ernst Rüdin ^[2][3] zurück. Rüdin war lange Jahre Leiter der Deutschen Forschungsanstalt für Psychiatrie (kurz DFA), der Vorläuferorganisation des Max-Planck-Institutes für Psychiatrie in München. Die DFA wurde 1917 auf Initiative von Emil Kraepelin gegründet und 1924 der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft angegliedert. Rüdin war ab 1918 Leiter der Genealogisch-Demographischen Abteilung der DFA und ab 1931 geschäftsführender Direktor der gesamten DFA. Er ist durch seine einflussreiche Mitarbeit an dem so genannten Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses von ärztlicher Seite hauptverantwortlich für die Zwangssterilisation von mehreren hunderttausend Menschen in der Zeit des Dritten Reiches. Die argumentative Grundlage für diese Gesetzgebung und ihre kriminelle Praxis waren unter anderem die von Rüdin und anderen angestellten empirischen Untersuchungen über die Vererblichkeit seelischer Erkrankungen. Rüdin gilt hier als ein zu dieser Zeit international anerkannter Pionier ^[4].

[Bearbeiten] Populationsgenetische Studien

Die grundlegendsten Aussagen zur Populationsgenetik der Schizophrenie betreffen die familiäre Häufung, Zwillingsstudien und Adoptionsstudien der Erkrankung. Zwar treten 80 % der Schizophrenien sporadisch auf, das Erkrankungsrisiko ist jedoch bei Verwandten ersten Grades (Eltern, Kinder, Geschwister) schizophren Erkrankter deutlich erhöht.

Frühe Untersuchungen über das familiäre Risiko bei Schizophrenie^[5]

Zeitraum	Anzahl der Studien	Verwandte	Inzidenz
1928–62 1928–62 1921–62 1930–41 1916–46 1926–38 1928–38 1928–41	14 12 5 4 3 5 4 4	Eltern Geschwister Kinder Onkel, Tanten Halbgeschwister Neffen, Nichten Enkel Cousins, Cousinen	14,1 % 8,5 % 12,3 % 2,0 % 3,2 % 2,2 % 2,8 % 2,9 %

Bei einem Lebenszeitrisiko von ca. 1 % für die Durchschnittsbevölkerung beträgt das Risiko eines Geschwisters eines Schizophrenen etwa 10 %, das eines zweieiigen Zwillingsgeschwisters ca. 14 % und das eines eineiigen Zwillingsgeschwisters etwa 46 %. Die Konkordanzraten für eineiige Zwillinge sind hoch, aber nicht hundert Prozent, was für eine genetisch Komponente der Erkrankung spricht, aber auch dafür, das Umweltfaktoren zur Verursachung der Schizophrenie beitragen.

Zwillingsstudien bei Schizophrenie^[6][7]

Studie	Übereinstimmende MZ-Paare	Übereinstimmende DZ-Paare
Kringlen, 1968 Fisher 1969 Tienari, 1975 Farmer, 1987 Onstad, 1991	14/55 5/21 3/20 6/16 8/24	4-10 % 10-19 % 3/42 1/21 1/28

Die Adoptionsstudien zur Schizophrenie haben schließlich gezeigt, dass das Erkrankungsrisiko nicht vom Erziehungsstil der leiblichen oder Pflegeeltern abhängt.

Eine Adoptionsstudie bei Schizophrenie^[8]

Probanden	Schizophreniefälle unter biologischen Verwandten	Schizophreniefälle in der Adoptivfamilie
Indexfälle Kontrolladoptivkinder	44/279 (15.8 %) 5/234 (2,1 %)	2/111 (1,8 %) 2/117 (1,7 %)

Diese Daten zeigen von Studie zu Studie teilweise große Unterschiede, die vermutlich im Wesentlichen auf das Studiendesign zurück gehen. Alle Arbeiten zur Frage der familiären Häufung der Schizophrenie zeigen aber einen Trend zu einem deutlich erhöhten Risiko in Abhängigkeit zum Verwandtschaftsgrad. Der Vererbungsmodus der Schizophrenie ist unklar. Ob ein Unterschied zwischen der familiären gegenüber der sporadischen Form der Schizophrenie besteht, ist nicht gesichert.^[9]

[Bearbeiten] Humangenetik der Schizophrenie

Zur Frage der molekularen Genetik der Schizophrenie wurden zahlreiche Studien durchgeführt. Die genetischen Studien beruhen im Wesentlichen auf zwei Ansätzen: Koppelungsstudien und Assoziationsstudien. Das Prinzip der Kopplung beruht darauf, dass ein "Krankheitsgen" mit einem "Markergen" gekoppelt ist. Das heißt einfach, dass die entsprechenden Gene auf einem Chromosom eng benachbart sind. Kopplungsanalysen lassen sich sinnvoll bei Erkrankungen mit mendelschem Erbgang einsetzen. Bei Assoziationsstudien sucht man nach beliebigen Sequenzvarianten, die mit einem Merkmal gemeinsam vererbt werden. Diese Art von genetischen Studien wird bei Untersuchungen bevorzugt, bei denen man prüfen will, ob ein vermutetes Kandidatengen mit einer Erkrankung im Zusammenhang steht. Ein genetischer Zusammenhang mit einer Erkrankung kann aber auch bei einem nicht-codierenden Genabschnitt bestehen. Assoziationsstudien haben eine geringere Aussagekraft als Koppelungsstudien. Zur Übersicht:^[10][11][12]

Eine Übersicht der jüngsten Arbeiten zur Genetik der Schizophrenie ergibt, das 6 Gene bzw. Genregionen als aussichtsreiche Kandidaten für ein "Schizophrenie-Gen" gehandelt werden:

• Das Dysbindin-Gen (DTNBP1) liegt auf dem Chromosom 6p22.3. Es findet sich vor allem im Bereich des Kleinhirns und des Hippocampus in postsynaptischen Strukturen. Es ändert mglws. die präsynaptische Funktion von Glutamat. Bei Schizophrenen gibt es Hinweise für eine reduzierte Expression des Dysbindin-Gens.
• Das Gen für Neuregulin 1 (NRG-1) liegt auf Chromosom 8p21. Das NRG-1 Gen ist sehr groß (über 1 Mb) und codiert für mehr als 15 Proteine. Es enthält alleine 6 Regulationsgene. Mglws. ist bei Schizophrenen eine Mutation im Regulationsgen IV des NRG-1 für eine veränderte Expression dieses NRG-1 Subtyps verantwortlich. Einige jüngere Studien legen nahe, das Veränderungen von NRG-1 und seinem Rezeptor ErbB4 das Risiko an einer Schizophrenie zu erkranken erhöhen.^[13]
• Das Gen für DISC1 wurde bei einer Familie mit Schizophrenie identifiziert, bei der man eine balancierte Translokation t (1,11)(q42;q14.3) gefunden hat. In diesem Bereich werden durch die Translokation zwei Gene zerstört: DISC1 und DISC2. DISC2 enthält keine codierende Abschnitte. Es regelt aber mglws. die Expression von DISC1 durch Bildung einer spezifischen Antisense-RNA. DISC1 ist mglws. verantwortlich für Prozesse der neuronalen Migration, da es an Anteile des neuronalen Zytoskelett bindet.
• Das Gen für DAOA (D-amino acid oxydase activator, früher G72) liegt auf Chromosom 13q22.34. DAOA wird nur bei Primaten im Bereich des Nucleus caudatus und der Amygdala exprimiert. Es aktiviert, wie der Name sagt, DAO (D-amino acid oxydase), die D-Serin oxydiert, welches wiederum ein Aktivator des NMDA-Glutamat-Rezeptors ist. Bei verschiedenen Studien wurde gefunden, das einige DAOA-Polymorphismen mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie einhergehen. DAOA gilt als ein "schwächerer" Kandidat, also NRG-1 und DISC 1.
• Das Gen für COMT liegt auf dem Chromosom 22q11. COMT hat eine Schlüsselrolle im Metabolismus der Katecholamine. Es baut im synaptischen Spalt Dopamin zu Homovanillinsäure und Methoxythyramin ab. Es gibt zwei Formen von COMT: eine lösliche Form (S-COMT) und eine membrangebundene Form (MB-COMT). Findet sich bei S-COMT im Codon 108 statt eines Methionin ein Valin und bei MB-COMT in Codon 158 statt eines Methionin ein Valin, dann geht dies mit einer erhöhten thermischen Stabilität des Proteins einher. Man vermutet, das Träger solcher Allele eine stabilere und also auch aktivere Form des COMT besitzen und daher bei ihnen Dopamin besser abgebaut wird. Verschiedene Studien haben gezeigt, das das Vorliegen der Valin-Variante mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie einher geht. Dieser Befund würde zur Hypofrontalitätsthese der Schizophrenie passen. Die Ergebnisse der Assoziationsstudien zu COMT/Schizophrenie sind allerdings sehr widersprüchlich.
• Das Gen für RSG4 liegt auf Chromosom 1q22. Es ist ein negativer Regulator von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. RGS4 wird durch dopaminerge Aktivität reguliert und regelt selbst wiederum die Aktivität von serotoninergen und glutamergen Neuronen. Es interagiert mit ErbB3, das ein Rezeptor von NRG1 ist.

Eine Zusammenfassung der Daten ist in der folgenden Tabelle gegeben:

Genetik der Schizophrenie.
x=Kandidat /=kein Kandidat

Autor	Dysbindin	Neuregulin	DAOA	DISC 1	COMT	RGS 4
Weinberger, 2005[14]: Norton, 2006[15]: Kirow, 2005[16]: Owen, 2005[17]: Harrison, 2005[18]: Shirts, 2004[19]:	x x x x x x	x x x x x x	x / x x x x	x x x x x /	/ x x x x x	x / x x x x

Von allen genannten Kandidatengenen gelten Dysbindin und NRG1 als aussichtsreichste Gene. Allerdings werden noch zahlreiche weitere Kandidaten in den diversen Übersichtsarbeiten genannt. Zu ihnen zählen der metabotrope Glutamatrezeptor GRM-3 auf Chromosom 7q, die Glutamat-Decarboxylase 1 auf Chromosom 2q und ein virales Oncogen AKT1, das bei Mäusen Thymome induziert. Eine Auswahl weiterer Befunde kann angeschlossen werden:

• als guter Kandidat galt die Region 1.4 im Chromosom 1, die aufgrund einer partiellen Trisomie 5 bei einer Familie mit zwei schizophren Erkrankten festgestellt wurde.^[20]
• bei einer Reihe von Familien mit schizophren Erkrankten fand sich eine partielle Translokation des Chromosoms 11 in der Nähe der Genregion, bei der sich Gene für den D2-Rezeptor, Tyrosinkinasen und NCAM (neuronales Zelladhäsionsmolekül) fanden.
• es gibt einen fragliche Zusammenhang eines Polymorphismus des 5-HT-2A-Rezeptors mit einem bevorzugten Ansprechen auf Clozapin.
• Marker auf dem Chromosom 18p betreffen möglicherweise schizophrene und affektive Psychosen.^[21][22]

Wegen der Vielzahl von Markern, die für die Schizophrenie auf praktisch allen Chromosomen mit Ausnahme der Nummer 23 gefunden wurden, bezweifeln inzwischen immer mehr Wissenschaftler, ob die bisherigen Untersuchungsstrategien für die Genetik der Schizophrenie zu einem Erfolg führen werden. Die amerikanische Genetikerin Lynn DeLisi hat deshalb vorgeschlagen, nicht mehr nach krankheitsassoziierten Mutationen zu suchen. Sie schlug vor, den Methylierungsstatus des X-Chromosoms bei Patienten mit einem Klinefelter-Syndrom und Schizophrenie zu untersuchen. Die Vorstellung ist dabei, das eine fehlerhafte Inaktivierung bestimmter Gene des X-Chromosoms zum Risiko für die Entstehung der Schizophrenie beträgt. Zu diesem Zweck haben DeLisi und andere den Methylierungsstatus von X-chromosomalen Genen untersucht, die nur beim Menschen vorkommen. ^[23]

[Bearbeiten] Neurochemie und Neuropharmakologie

Es liegt nahe, für die psychopathologischen Phänomene ähnliche neuronale Ursachen anzunehmen wie für die normalen psychischen Funktionen. Allerdings ist aufgrund der Vielfalt der Symptome der Schizophrenie nicht davon auszugehen, dass es ein spezifisches neurochemisches Störungsmuster gibt. Seit der Entdeckung der Neuroleptika konzentriert sich ein großer Bereich der wissenschaftlichen Ursachenforschung zur Schizophrenie auf die Frage, welche Bedeutung das dopaminerge System im Gehirn des Menschen für die Entstehung der Schizophrenie hat. In den letzten Jahren werden zunehmend auch andere Transmittersysteme untersucht. Dies hat unter anderem seine Ursache in der Entdeckung der so genannten atypischen Neuroleptika.

[Bearbeiten] Dopamin

Das Wirkprinzip der klassischen Neuroleptika ist die Blockade der Dopaminrezeptoren im Gehirn. Dadurch kommt es zu einer verminderten Aktivität der durch das dopaminerge System versorgten Nervenzellverbände.

[Bearbeiten] Anatomie der dopaminergen Systeme

Es gibt im menschlichen Gehirn vier dopaminerge Systeme. Das nigro-striatale System ist eine Verbindung dopaminerger Neuronen aus dem Hirnstamm zu den Basalganglien. Störungen des nigro-striatalen Systems führen bei der Parkinsonerkrankung zu Bewegungsstörungen. Bei der Einnahme von Neuroleptika kommt es zu ähnlichen Symptomen. Das tubero-infundibuläre System besteht aus dopaminergen Neuronen, die die Prolaktinsekretion regeln. Die Einnahme von Neuroleptika führt nicht selten zu einer Erhöhung des Prolaktins im Serum und entsprechender Nebenwirkungen. Das meso-limbische System ist für die Regulation von Affekten verantwortlich. Die meso-frontokortikalen und meso-hippokampalen Systeme werden für Prozesse im Bereich von Kognition und Gedächtnis verantwortlich gemacht.

[Bearbeiten] Dopamin und Dopaminrezeptoren

Es gibt zwei verschiedene Dopaminrezeptorfamilien, die mit den Abkürzungen D1 und D2 bezeichnet werden. Die D1-Familie enthält die zwei Subtypen D1 und D5. Die D2-Familie enthält die drei Subtypen D2, D3 und D4. Für die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika sind hauptsächlich die D2-Rezeptoren verantwortlich. Messungen der Dopaminkonzentrationen bei schizophren erkrankten Menschen ergaben sehr widersprüchliche Ergebnisse. Vermutlich trägt der Dopaminüberschuss, der eine Schizophrenie verursacht, nicht wesentlich zu den messbaren Konzentrationen bei. Der Dopaminmetabolit Homovanillinsäure kann im Liquor gemessen werden. Seine Konzentration korreliert mit der Einnahme von Neuroleptika. Bei schizophrenen Patienten wurde in post-mortem-Studien eine vermehrte Anzahl von D2-Rezeptoren im Gehirn gefunden, was nach heute übereinstimmender Meinung durch die Einnahme von Neuroleptika verursacht ist. Zahlreiche Studien befassten sich mit dem Nachweis von an D2-Rezeptoren gebundenen radioaktiv markierten Neuroleptika bei Patienten und Probanden. Die Ergebnisse dieser Studien lassen folgende Schlussfolgerungen zu: bei den üblichen Dosierungen typischer Neuroleptika werden 70-80 % der Rezeptoren blockiert. Es gibt dabei keine Unterschiede zwischen Respondern und Non-Respondern. Klassische Neuroleptika blockieren dabei auch D1-Rezeptoren, atypische unter anderem auch Serotonin-Rezeptoren.

[Bearbeiten] Dopaminhypothese der Schizophrenie

Carlson und Snyder postulierten vor über zwanzig Jahren die Hypothese, dass psychotische Symptome durch einen Überschuss an Dopamin verursacht werden.^[24][25][26] Eine Blockade der Dopaminrezeptoren wird dann wie im Falle der Neuroleptika psychotische Symptome mildern. Andererseits kann die Einnahme von Amphetamin euphorisierend wirken und bei längerer Einnahme Psychosen auslösen.^[27][28] Amphetamin bewirkt eine Freisetzung von Dopamin und hemmt die Inaktivierung desselben. Amphetaminpsychosen sprechen sehr schnell auf die Gabe von Neuroleptika an. Diese Beobachtungen stützen die Dopaminhypothese. Die Dopaminhypothese kennt zwei Haupt-Probleme:

• schizophrene Minussymptome werden durch eine Dopaminblockade verstärkt. Aus diesem Grund postulierte Tim Crow die Existenz zweier verschiedener Schizophrenieformen (Typ I und Typ II)^[29].

• Die klinische Wirkung der Neuroleptika setzt nicht so schnell ein wie die pharmakologische Wirkung.

Nach Verabreichung einer ausreichenden Dosis eines Neuroleptikums sind spätestens nach zwei Stunden alle Dopaminrezeptoren besetzt. Die antipsychotische Wirkung setzt aber häufig erst ein, wenn ein Neuroleptikum über Tage oder gar Wochen eingenommen wird. Deshalb vermutet man als antipsychotischen Wirkmechanismus nicht die Rezeptorblockade selbst, sondern den verzögert einsetzenden Depolarisationsblock. ^[30]

[Bearbeiten] Glutamat

Seit über 15 Jahren wird auch eine Glutamat-Hypothese der Schizophrenie diskutiert. Ein starkes Argument für diese Hypothese ist die Existenz eines analogen Phänomens zur Amphetaminpsychose, der Glutamatpsychose durch Phencyclidin (PCP). Die psychoseauslösende Wirkung des Phencyclidins ist seit langem bekannt. Vor allem das L-Isomer des PCP-Derivates Ketamin, das in der Tiermedizin und früher auch in der Kinderheilkunde für Narkosen eingesetzt wurde, kann akute Psychosen auslösen. PCP kann bei gesunden Probanden nicht nur Positiv- sondern auch Negativ-Symptome auslösen. Die PCP-Psychose gilt daher als ideales Modell für die Schizophrenie.

Zur Neuroanatomie der glutamergen Neurone ist zu bemerken, das es sich beim Glutamat um den wichtigsten Neurotransmitter der cortikalen Neurone handelt. Es sind bislang acht glutamerge Rezeptoren identifiziert worden. Sie teilen sich in zwei Gruppen: drei ionotrope und fünf metabotrope Rezeptoren. Von allen Glutamat-Rezeptoren ist der NMDA-Rezeptor der psychiatrisch interessanteste. Er ist auch am intensivsten untersucht. Zur Übersicht vergleiche: ^[31].

[Bearbeiten] Serotonin (5-HT)

Das serotonerge System hat elementaren Einfluss auf Wahrnehmung und Empfinden. So ist die Halluzinogenesis "klassischer" Halluzinogene, wie beispielsweise Meskalin, auf serotonerge Mechanismen zurückzuführen. Zentrale Bedeutung kommt dabei dem 5-HT_2A-Rezeptor zu.^[32] So zeigen Arzneistoffe, die bevorzugt den 5-HT_2A-Rezeptor hemmen (MDL 100907), eine antispychotische Wirkung. Weitere Serotonin-Rezeptoren stehen in der Diskussion, an der bewusstseinsverändernden Gesamtwirkung einiger Halluzinogene mit beteiligt zu sein, darunter 5-HT_1A^[33], 5-HT_5A, 5-HT₇. Dennoch fällt es schwer, aus diesen Erkenntnissen ein schlüssiges Erklärungsmodell der Schizophrenie herzuleiten. Denn schizophrene Patienten erleben die durch serotonerge Halluzinogene erzeugten Psychosen anders als die ihnen vertrauten Krankheits-Symptome. (Leuner, H.) Dies schränkt den Wert der "LSD"-Psychose als Modell für die Schizophrenieforschung ein.

Osmond und Symythies stellten 1952 die Transmethylierungshypothese der Schizophrenie auf.^[34] Diese besagt, dass körpereigene Substanzen in psychose-auslösende Stoffe, ähnlich dem LSD, umgebaut würden. Diese Hypothese gilt als nicht belegt.

[Bearbeiten] Morphologische Befunde

[Bearbeiten] Anfänge

Neuropathologische Untersuchungen bei Menschen, die an einer Schizophrenie erkrankt waren, datieren aus der Zeit des Beginns der Hirnforschung. In den 90er Jahren des 19.Jh. gründete Emil Kraepelin ein neuroanatomisches Labor an der Universität München. Seine Schüler Alois Alzheimer, Gaupp und Franz Nissl begannen dort mit ihren Studien zur Neuropathologie der Schizophrenie.

Alzheimer publizierte 1897 eine der ersten Arbeiten zu diesem Thema ^[35] Bis Mitte des 20. Jh. wurden zahlreiche Studien zu diesem Thema veröffentlicht, die aber keine einheitlichen Ergebnisse vorweisen konnten. Daher wurde über einen Zeitraum von mehr als 30 Jahren kaum in diesem Bereich publiziert. ^[36]

[Bearbeiten] Nichtfunktionelle Bildgebung

[Bearbeiten] Pneumenzephalographie

Der Beginn der modernen Forschungen zu den morphologischen Veränderungen bei Schizophrenien bilden die bereits in den 50er Jahren von Gerd Huber durchgeführten pneumenzephalographischen Untersuchungen. Dabei entdeckte Huber die Ventrikelasymmetrie bei Schizophrenen. ^[37] Bei der Pneumenzephalographie wird der Liquor großenteils gegen Luft ausgetauscht und es werden konventionelle Schädel-Röntgenaufnahmen gemacht. Die Luft in den inneren und äußeren Hohlräumen des Gehirns bewirkt einen Kontrasteffekt, der die Umrisse des Gehirns und je nach Lagerung des Patienten Teile des Ventrikelsystems plastisch dargestellt erscheinen lässt. Dieses Verfahren wurde in der Ära vor der Computertomographie unter anderem zur Diagnose von Hirntumoren eingesetzt und zur Planung stereotaktischer Operationen.

[Bearbeiten] CCT und MRT

Seit der Erfindung der Computertomographie und der ersten CT-Studie bei schizophrenen Patienten durch Johnstone^[38] wurden über 200 computertomographische und kernspintomographische-Studien bei diesen Patienten durchgeführt. Diese Untersuchungen haben bewiesen, dass Menschen mit einer Schizophrenie links betont erweiterte Seitenventrikel haben. Die Untersuchungsbefunde deuten darauf hin, dass es unter den an Schizophrenie erkrankten Menschen mit einer Ventrikelasymetrie keine weiteren Untergruppen mit einem speziellen Typ von Ventrikelerweiterung gibt. Es gibt zudem keine eindeutige Korrelation der Ventrikelweite zu einem spezifischen Symptom. Zudem ist dieses Phänomen nicht schizophrenie-spezifisch, es findet sich auch bei Patienten mit affektiven Störungen. Die Ventrikelerweiterung scheint genetisch determiniert zu sein. Zumindest findet sich bei den Patienten keine Korrelation zu einem anderen untersuchten Merkmal wie Alter, Geschlecht, Behandlung, soziale Gruppe etc.. Allerdings finden sich die Ventrikelerweiterungen auch bei den nahen Verwandten der Patienten. Bislang gibt es noch keine Ergebnisse von prospektiven Studien zur Frage des Erkrankungsrisikos bei Ventrikelerweiterung. Die Ursache des Phänomens liegt vermutlich in einer Verringerung der Anzahl der Zellen, die den Ventrikelräumen benachbart sind. Teilweise geht die Ventrikelerweiterung auf das Konto von Volumenminderungen im Bereich des Hippocampus. Zur Übersicht:^[39]

[Bearbeiten] Funktionelle Bildgebung

[Bearbeiten] PET- und SPECT-Untersuchungen

Der bekannteste Befund aus funktionellen bildgebenden Untersuchungen mittels PET und SPECT ist das 1971 entdeckte Phänomen der Hypofrontalität bei schizophrenen Patienten. Franzen und Mitarbeiter beobachteten in ihrer Pionier-Studie eine Minderung der frontalen Hirndurchblutung.^[40] Die frontale Minderperfusion beträgt bei allen seither durchgeführten Studien 1-8 %. Das Phänomen ist schon sehr bald mit der Vermutung verknüpft worden, dass bei Schizophrenen der frontale Cortex eine dopaminerge Minderaktivierung zeigt. Es ist anzunehmen, dass eine Art Gegenregulationsbemühung der frontalen Neurone zu einer dopaminergen Übersteuerung führt. Der durch die Hypofrontalität verursachte relative Dopaminüberschuss im limbischen System und in anderen cortikalen Regionen könnte dann zu den psychotischen Symptomen der Schizophrenie führen.

[Bearbeiten] fMRT- und MRS-Studien

Auch mithilfe der funktionellen Kernspintomographie wurde die Minderaktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex bestätigt ^[41]. Besonders eindrucksvoll war der Nachweis, dass Patienten, die Stimmen hören, eine Aktivierung im primären akustischen Cortex zeigen ^[42][43]. Mithilfe der Phosphor-31-Magnet-Resonanz-Spektroskopie wurde ebenfalls ein verminderter Energieumsatz im Frontalhirn von schizophrenen Patienten gefunden. Mittels Wasserstoff-Spektroskopie kann man die neuronenspezifischen Substanzen (N-Acetyl-Aspartat) und den Marker für degenerative Prozesse Cholin nachweisen. Bei schizophrenen Patienten konnte übereinstimmend im Hippocampus eine Reduktion des NAA gefunden werden, bei unveränderten Werten für Cholin. Das bedeutet, dass die Minderaktivierung des Hippocampus bei Menschen mit einer Schizophrenie nicht auf degenerative Prozesse zurück zuführen ist. Zur Übersicht: ^[44]

[Bearbeiten] Bildgebung und kognitive Leistungen

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Befunde zur Lokalisation von kognitiven Defiziten bei Patienten mit einer Schizophrenie.

Kognitive Leistungen und Hirnregionen, die bei Patienten mit einer Schizophrenie in der funktionellen Bildgebung eine gestörte Signaländerung zeigen. Modifiziert nach: ^[44]

Kognitive Domäne	Beschreibung der kognitiven Leistung	Hirnregion mit gestörter Signaländerung
Exekutivfunktionen Aufmerksamkeit Wahrnehmung Motorik Gedächtnis Arbeitsgedächtnis Sprache	Handlungsplanung Fähigkeit zur fokussierten Aufmerksamkeit Verarbeitung von Einzelinformationen Koordinierte und zielgerichtete Bewegung Erinnerung schnelles Speichern und Wiedererinnern Verstehen und Produktion von Sprache	Präfrontaler Kortex Cingulum sensorische Areale (Visuell, auditorisch) Motorcortex Hippokampus präfrontaler und parietaler Kortex lateraler Temporallappen

[Bearbeiten] Neuropathologische Befunde

Aufgrund der radiologischen Befunde zur Ventrikelasymmetrie durch Huber und Johnstone kam es Anfang der 80er Jahre des 20.Jh zu einer Renaissance der neuropathologischen Untersuchungen der Schizophrenien.

[Bearbeiten] Limbisches System

Den Beginn der modernen neuropathologischen Untersuchungen zur Schizophrenie bilden die Arbeiten von Bogerts.^[45] Dessen Arbeitsgruppe hat ab 1984 in verschiedene Untersuchungen gezeigt, dass es bei Menschen mit einer Schizophrenie eine Volumenminderung im Bereich des Hippocampus und der Amygdala gibt. Volumenminderungen im Bereich des Thalamus sind gleichfalls beobachtet worden, die Befunde sind aber nicht so signifikant. Veränderungen sind auch im Bereich des Gyrus cinguli beschrieben worden.

[Bearbeiten] Area entorhinalis

Die Area entorhinalis ist bei schizophrenen Patienten intensiv untersucht worden und die Befunde sind umstritten. Die Arbeitsgruppe um Jakob und Beckmann hat die Befunde gut dokumentiert^[46], andere konnten sie nicht reproduzieren. Zu einer Übersicht vgl.:^[47] Im Einzelnen handelt es sich um die Beobachtung von abnorm und rotiert gelagerten Neuronen. Das Hauptproblem dieser Untersuchungen ist die geringe Fallzahl: Insgesamt wurden bislang bei kaum mehr als zwei Dutzend Patienten post-mortem Studien zu diesem Zweck durchgeführt.

[Bearbeiten] Migrationsstörungen

Ähnliche Veränderungen wie in der Area entorhinalis wurden teilweise auch im Hippocampus gefunden. Man vermutet, dass die Ursache dieser rotiert gelagerten Neurone Migrationsstörungen sind. Da man solche Veränderungen auch bei schizophrenen Opfern der Atombombenabwürfe in Hiroshima und Nagasaki fand, wurden Studien mit der Fragestellung durchgeführt, ob Menschen mit einer Schizophrenie gehäuft Mutationen im Bereich der DNA-Reparatursysteme haben. Diese Studien haben kein positives Ergebnis erbracht. Zu der Annahme einer genetisch bedingten oder früh erworbenen Migrationsstörung passen allerdings Beobachtungen, das später schizophren Erkrankte als Kinder überdurchschnittlich häufig neurologische Defizite zeigen (motorische Ungeschicklichkeit oder atavistische Reflexe wie das Fingerspreizphänomen).

[Bearbeiten] Volumenminderung

Neuroradiologische Untersuchungen haben bewiesen, dass es morphologische Veränderungen bei Patienten mit einer Schizophrenie gibt. Die Ursache dieser Veränderung wird seit etwa 20 Jahren intensiv erforscht. Die Befunde sind allerdings bislang nicht eindeutig interpretierbar. Eine Ursache dafür ist die geringe Zahl der Studien. Eine Übersicht von 2002 listet lediglich 70 post-mortem Untersuchungen auf. Nur sehr wenige Befunde sind eindeutig repliziert, nur wenige Studien sind methodisch vergleichbar. Obwohl beispielsweise die Volumenreduktion von Hippocampus und Amygdala bei schizophrenen Patienten durch bildgebende Verfahren inzwischen unbezweifelbar belegt ist, gibt es keine replizierten neuropathologischen Befunde zur Volumenreduktion oder Nervenzellverluste des Hippocampus. Die Ursache dieser Veränderung ist also bislang unklar.

[Bearbeiten] Ursachen

Wiewohl die Datenlage für die neuropathologischen Untersuchungen unübersichtlich erscheint, gibt es doch eindeutige Befunde. Bei keiner der Untersuchungen wurden Hinweise für Veränderungen gefunden wie sie bei klassischen degenerativen Hirnprozessen zu erwarten sind. Die morphologischen Veränderungen bei der Schizophrenie sind also nicht mit denen bei Morbus Alzheimer, Multiple Sklerose oder Chorea Huntington vergleichbar. Zur Übersicht vgl.: ^{[48] [49]}

[Bearbeiten] Sonstige organische Faktoren

[Bearbeiten] Geburtskomplikationen

Mednick und Schulsinger haben Anfang der 60er Jahre behauptet, dass Geburtskomplikationen ein Risikofaktor für Schizophrenie seien.^[50] Die bislang angestellten Untersuchungen ergaben aber, dass das Erkrankungsrisiko durch Geburtskomplikationen um maximal 1% steigt. Gelegentlich wurde die Vermutung geäußert, dass umgekehrt die genetische Disposition zur Schizophrenie mit Reifungsstörungen einhergeht und dann sekundär möglicherweise zu Geburtskomplikationen führt.^[51]

[Bearbeiten] Infektions- und Immunhypothesen

Die Infektions- und Immunhypothesen gehen auf Wagner-Jauregg zurück. Dieser erhielt den Nobelpreis für Medizin für seine Malaria-Experimente (Impfmalaria) bei psychotischen Patienten mit einer Lues. Es gibt keine soliden Daten, die diese Hypothesen belegen. Weder sind bei schizophrenen Patienten im Rahmen von postmortalen Untersuchungen Hinweise für das Vorliegen einer entzündlichen Erkrankung des ZNS gefunden worden, noch gibt es konsistente Ergebnisse bei Untersuchungen auf spezifische Antikörper gegen neurotrope Viren oder fremder DNA. Natürlich schließen die negativen Befunde nicht aus, dass Infektionen mit Erregern vorliegen, die sich ins Genom integrieren, oder die sich nur intrazellulär vermehren (Borrelien). Es gibt allerdings epidemiologische Daten, die für die Infektionshypothese sprechen: Retrospektiv fand man, dass das Erkranken der Mutter eines späteren Patienten an einer Virus-Grippe während Grippeepidemien zu der Zeit des zweiten Trimenon das Risiko des Ungeborenen, später an einer Schizophrenie zu erkranken, erhöhen. Auch gibt es ein Überwiegen der Wintergeburten von schizophrenen Patienten auf der Nordhalbkugel, was mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko der Mutter in der Zeit des zweiten Trimenon für Virusinfektionen einhergeht.

[Bearbeiten] Zusammenfassung

Fasst man diese Befunde zusammen, ergibt sich aus neurobiologischer Sicht ein überraschend einheitliches Bild. Die Schizophrenie hat eine genetische Komponente, wobei allerdings völlig unklar ist, wie diese genetische Komponente aussieht. Die Rezeptor/Transmitter-Studien legen nahe, dass nicht eines, sondern mehrere funktionelle Systeme bei der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sind. Die morphologischen Untersuchungen zur Schizophrenie zeigen, dass es eine entwicklungsbedingte oder eine niedriggradige degenerative Komponente der Erkrankung gibt. Funktionelle Untersuchungen geben deutliche Hinweise darauf, dass die psychotischen Symptome mit Fehlfunktionen der konventionellen funktionellen Systeme des Gehirns zusammenhängen (auditorischer Cortex und Stimmenhören). Bei der Schizophrenie spielen Umweltfaktoren sicher eine Rolle, aber Infektionen scheinen nicht dazu zu gehören.

[Bearbeiten] Siehe auch

• Klinische Schizophreniekonzepte
• Neurobiologische Schizophreniekonzepte
• Symptome und Diagnose der Schizophrenie
• Subtypisierung der Schizophrenie
• Beginn und Frühverlauf der Schizophrenie
• Spätschizophrenie
• Verlauf der Schizophrenie
• Therapie der Schizophrenie
• Das Irrenasyl im 19. Jahrhundert

• Neuronales Korrelat des Bewusstseins
• Qualia
• Bewusstsein
• Kognitionswissenschaft
• Magnetresonanztomographie
• Funktionelle Magnetresonanztomographie
• Kernresonanzspektroskopie
• Positronen-Emissions-Tomographie
• SPECT

[Bearbeiten] Quellen

1. ↑ Mathias Berger (Hrsg.): Psychische Erkrankungen. Klinik und Therapie. Urban und Fischer München 2003. ISBN 3-437-22480-8.
2. ↑ Hans-Walter Schmuhl (Hrsg.): Rassenforschung an Kaiser-Wilhelm-Instituten vor und nach 1933. Wallstein-Verlag Göttingen 2003. ISBN 3-89244-471-4
3. ↑ Volker Roelcke: Programm und Praxis der psychiatrischen Genetik an der Deutschen Forschungsanstalt für Psychiatrie unter Ernst Rüdin (in: Schmuhl, Rassenforschung).
4. ↑ Ernst Rüdin. Zur Vererbung und Neuentstehung der Dementia praecox. Berlin 1916.
5. ↑ Salter, E. und V. Cowie (eds.) Genetics of Mental Disorders. Oxford 1970
6. ↑ Fischer, M. et al. Br. J. Psychiatry 115 (1969) 981-990. PMID 5387002
7. ↑ Onstad, S. et al Acta Psychiatr. Scand. 83 (1991) 395-401. PMID 1853734
8. ↑ Kety, S.S. et al.: Mental illness in the biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees. Replication of the Copenhagen Study in the rest of Denmark. Arch. Gen. Psychiatr. 51 (1994) 442-455. PMID 8192547
9. ↑ Gottesman, I.I., Shields, J.: A critical review of recent adoption, twin and family studies of schizophrenia: behavioral genetics perspectives. Schizophrenia Bulletin 2(1976) 360-401 PMID 1034336.
10. ↑ Lewis, C.M. et al.: Genom-scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. American Journal of human genetics (2003 73), 1, 34-48. PMID 12802786.
11. ↑ Kirov G. et al.: Finding Schizophrenia Genes. J. Clini. Invest. 2005 115 (6) 1440-1448. PMID 15931379.
12. ↑ Bassett, A.S.: Chromosomal aberrations and schizophrenia. Autosomes. British Journal of Psychiatry 161 (1992) 323-334 PMID 1393302.
13. ↑ Silberberg G, Darvasi A, Pinkas-Kramarski R, Navon R: The involvement of ErbB4 with schizophrenia: association and expression studies.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006 Mar 5;141(2):142-8. PMID 16402353
14. ↑ Weinberger DR: Genetic mechanisms of psychosis: in vivo and postmortem genomics. Clin Ther. 2005;27 Suppl A:S8-15. PMID 16198200
15. ↑ Norton N, Williams HJ, Owen MJ.: An update on the genetics of schizophrenia. Curr Opin Psychiatry. 2006 Mar;19(2):158-64. PMID 16612196
16. ↑ George Kirov, Michael C. O'Donovan, and Michael J. Owen: Finding schizophrenia genes. J Clin Invest. 2005 June 1; 115(6): 1440-1448.PMID 15931379
17. ↑ Owen MJ, Craddock N, O'Donovan MC.: Schizophrenia: genes at last? Trends Genet. 2005 Sep;21(9):518-25. PMID 16009449
18. ↑ Harrison PJ, Weinberger DR.: Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. Mol Psychiatry. 2005 Jan;10(1):40-68 PMID 15263907
19. ↑ Shirts BH, Nimgaonkar V.: The genes for schizophrenia: finally a breakthrough? Curr Psychiatry Rep. 2004 Aug;6(4):303-12. PMID 15260947
20. ↑ Mah, S. et al.: Identification of the semaphorin receptor PLXNA2 as a candidate for susceptibility to schizophrenia. Mol Psychiatry (2006) 11,471-478. PMID 16402134.
21. ↑ H. Häfner (Hrsg.): Risk and protective factors in schizophrenia. Towards a conceptual model of the disease process. Steinkopff Darmstadt 2002.
22. ↑ P. Propping: Psychiatrische Genetik. Befunde und Konzepte. Springer Berlin 1989.
23. ↑ Ross NL, Wadekar R, Lopes A, Dagnall A, Close J, Delisi LE, Crow TJ: Methylation of two Homo sapiens-specific X-Y homologous genes in Klinefelter's syndrome (XXY). Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006 Jul 5;141(5):544-8. PMID 16741946
24. ↑ Carlson, A.: Antipsychotic drugs, neurotransmitters and schizophrenia. American Journal of Psychiatry 135 (1978) 164-173. no Pub-med Hit
25. ↑ Snyder SH.: The dopamine hypothesis of schizophrenia: focus on the dopamine receptor. Am J Psychiatry. 1976 Feb;133(2):197-202. PMID 1251927
26. ↑ Horn AS, Snyder SH.: Chlorpromazine and dopamine: conformational similarities that correlate with the antischizophrenic activity of phenothiazine drugs. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971 Oct;68(10):2325-8. PMID 5289865.
27. ↑ Snyder SH.: Catecholamines in the brain as mediators of amphetamine psychosis. Arch Gen Psychiatry. 1972 Aug;27(2):169-79. PMID 4339577.
28. ↑ Snyder SH. Amphetamine psychosis: a "model" schizophrenia mediated by catecholamines. Am J Psychiatry. 1973 Jan;130(1):61-7. PMID 4345465.
29. ↑ Crow, T.J.: Molecular pathology of schizophrenia: more than one disease process? Br. med. J. 280 (1980) 66-68. PMID 6101544.
30. ↑ Grace, A.A.: The depolarization block hypothesis of neuroleptic action: Implications for the etiology and treatment of schizophrenia. J. Neural Transm. 36 (1992) 91-131 PMID 1356143.
31. ↑ Goff, D.C., J.T.Coyle: The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. American Journal of Psychiatry 158 (2001) 1367-1377 PMID 11532718.
32. ↑ Nichols D.E.: Hallucinogens. Pharmacol. Ther. 101 (2004) 131-181. PMID 14761703
33. ↑ Penington, N.J. et al.: Effects of LSD on Calcium-currents in central 5-HT-containing neurons: 5-HT(1A) receptors may play a role in hallucinogenesis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269 (1994) 1160-1165. PMID 8014859.
34. ↑ Osmond, H., J. Smythies: Schizophrenia: new approach. J. Mental. Sci. 98 (1952) 309-322. PMID 14917992.
35. ↑ Alzheimer, A.: Beiträge zur pathologischen Anatomie der Hirnrinde und zur anatomischen Grundlage einiger Psychosen. Mschr. Psychiat. Neurol. 2, 82-120, 1897.
36. ↑ Peters, G: Neuropathologie und PSychiatrie. In: Gruhle, H.W. (Hrsg.): Psychiatrie der Gegenwart. Band I, S.298-305. Springer Berlin 1967.
37. ↑ Huber, G.: Chronische Schizophrenie. Synopsis klinischer und radiologischer Untersuchungen an defekt-schizophrenen Anstaltspatienten. Hüthig, Heidelberg, 1961.
38. ↑ Johnstone, E.C. et al.: Cerebral ventricular size and cognitive impairement in chronic schizophrenia. Lancet 2 (1976) 924-926. PMID 62160.
39. ↑ Van Horn, J.D. et al.: Ventricular enlargement in schizophrenia. A meta-analysis of studies of the ventricle:brainratio (VBR). Br. J. Psychiatry 160 (1992) 687-697. PMID 1534268.
40. ↑ Franzen, G., D.H. Ingvar: Absence of activation in frontal structures during psychological testing of chronic schizophrenics. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 38 (1975) 1027-1032. PMID 1202164.
41. ↑ Weinberger, D.R. et al.: fMRI applications in schizophrenia research. Neuroimage 4 (1996) 118-126. PMID 9345536.
42. ↑ Dierks, T. et.al.: Activation of Heschls gyrus during auditory hallucinations. Neuron 22 (1999) 615-621. PMID 10197540.
43. ↑ McGuire, P.K. et al.: Increased blood flow in Brocas Area during auditory hallicinations in schizophrenia. Lancet 342 (1993) 703-705. PMID 8103821.
44. ↑ ^{a b} Kircher, T. et al.: Funktionelle Bildgebung am Beispiel der Schizophrenie. Deutsches Ärzteblatt 101 (2004) A1975-1980. [1].
45. ↑ Bogerts, B.: Neuropathologie der Schizophrenien. Fortschr. Neurol. Psychiat. 52, 428-437, 1984. PMID 6519627
46. ↑ Jakob, H., H. Beckmann: Prenatal developmental disturbances in the limbic allocortex in schizophrenics. J. Neural Transm. 65, 303, 1986. PMID 3711886
47. ↑ Falkai, P. et.al.: Entorhinal cortex pre-alpha cell-clusters in schizophrenia: quantitative evidence of a developmental abnormality. Biol Psychiatry 47,937-943, 2000b. PMID 10838061
48. ↑ Falkai, P. et al.: Neuropathology. In: Gelder, M.G. (Ed.) New Oxford Textbokk of Psychiatry. 2000.
49. ↑ Falkai, P. et al.: No evidence for astrogliosis in brains of schizophrenic patients. A post-mortem study. Neuropathol Appl Neurobiol 25, 48-53, 1999. PMID 10194775
50. ↑ Mednick, S.A., F. Schulsinger: Studies of children at high risk for schizophrenia. pp 247-293. In: Dean, S.R. (ed): Schizophrenia. MSS Information Corp. New York. 1973 ISBN 0842271155.
51. ↑ McNeil, T.F.: Review Article. Obstetric complications in schizophrenic parents. Schizophr. Res. 5 (1991) 89-101. PMID 1931811.

[Bearbeiten] Weblinks

• Homepage der Abteilung von Wolf Singer am Max-Planck-Institut für Hirnforschung in Frankfurt