Diéthylstilbestrol

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Le diéthylstilbestrol (DES) est un œstrogène de synthèse. Il est synthétisé aux Etats-Unis en 1938. Ce médicament a été commercialisé aux Etats-Unis sous le nom de STILBESTROL-BORNE, et dans d'autres pays (dont la France) sous le nom de DISTILBENE.

D'abord prescrit par des médecins en 1938 aux femmes qui subissaient des avortements à répétition ou des accouchements prématurés, le DES fut alors considéré comme un moyen sécuritaire de prévenir ces avortements à répétition et ces accouchements prématurés. Même si l'on trouva que les femmes enceintes auxquelles on donnait le DES avaient la même proportion de troubles que le groupe témoin, ce médicament continua à être promu, commercialisé et prescrit à grande échelle.

Dans les décennies qui ont suivi les premières prescriptions, un certain nombre d'anomalies génitales ont été rapportées chez les enfants nés de mères ayant pris du DES pendant leur grossesse (les "enfants DISTILBENE"): Chez les filles, dès la puberté, ont été rapportées des malformations génitales plus ou moins typiques, des risques augmentés de cancer du vagin (adénocarcinome à cellules claires du vagin), et de nombreux cas de stérilité. Chez les garçons, les effets sont moins visibles, mais il a été rapporté des cas de sténose de l'urètre, des kystes de l'épididyme, des malformations de l'urètre (hypospade), des testicules non descendus (cryptorchidie), et des cas d'hypotrophie testiculaire ainsi qu'une diminution de la qualité du sperme.

En 1971, aux Etats-Unis, la FDA met enfin l'embargo, et interdit la prescription de ce médicament chez les femmes enceintes. Le médicament a ensuite été interdit (chez les femmes enceintes) en 1976 par le Canada, en 1977 par la France, l'Allemagne, l'Autriche et les Pays-Bas, en 1978 par l'Australie, en 1981 par l'Italie et en 1983 par la Hongrie.

Mais "le mal était fait", et une génération d'enfants exposés au DES in utero est née entre 1940 et 1980. L'âge de procréer, pour ces enfants, se situe en majeure partie entre 1975 et 2015 : Les problèmes génitaux ainsi que les problèmes de stérilité posés par ces enfants devenus grands représentent un authentique problème de santé publique^{[1] [2]}

Le DISTILBENE, qui n'a plus jamais été prescrit chez la femme enceinte depuis 1983, continue actuellement d'être prescrit aux patients ayant des métastases de cancer de la prostate, où il a fait preuve de son efficacité.

Sommaire 1 Historique 1.1 Rappel des faits 1.2 Nombre de personnes atteintes 1.3 Les réactions dans le monde 1.3.1 Aux États-Unis 1.3.2 En France 1.3.3 Aux Pays-Bas 2 Conséquences de l'exposition au DES in utero chez la fille 2.1 Le DES syndrome 2.1.1 Physiopathologie 2.1.1.1 Embryologie du tractus génital féminin[19] [20] 2.1.1.2 Expérimentation animale 2.1.1.3 Effets du DES in vitro 2.1.1.4 Hypothèses proposées 2.1.1.5 Effets dose et effets temps 2.1.2 Les anomalies cervico-vaginales 2.1.2.1 L'adénose cervico-vaginale 2.1.2.2 Les anomalies cervico-vaginales structurales 2.1.2.3 L'adénocarcinome à cellules claires (ACC) du vagin 2.1.3 Les anomalies utéro-annexielles 2.1.3.1 Les anomalies utérines 2.1.3.2 Les anomalies annexielles 2.2 Les conséquences sur la fonction de reproduction 2.2.1 Conséquences sur la fertilité 2.2.1.1 Prévalence de la stérilité chez les femmes DES 2.2.1.2 Les facteurs associés à la stérilité chez les femmes DES 2.2.2 Conséquences sur l'évolution des grossesses 2.2.2.1 Avortements spontanés 2.2.2.2 Grossesses extra-utérines 2.2.2.3 Accouchements prématurés 2.2.2.4 Autres problèmes 2.2.2.5 Déroulement de l'accouchement 2.2.2.6 Pronostic foetal et survie néonatale 2.2.2.7 Suivi des grossesses des femmes DES 3 Conséquences de l'exposition au DES in utero chez le garçon 4 Retombées psychologiques 5 Notes et références 6 Ouvrages de référence 7 Liens externes

[modifier] Historique

[modifier] Rappel des faits

Le diéthylstilbestrol (DISTILBENE, ou STILBESTROL-BORNE), œstrogène de synthèse non-stéroïdien, est synthétisé par E.G. DODDS^[3]en 1938. Il est d'abord prescrit, et ceci de manière tout à fait arbitraire, dans certaines grossesses à risque : Antécédents d'avortement spontané, hémorragies du premier trimestre de la grossesse. Puis chez les patientes diabétiques, dans la toxémie gravidique, et même dans le traitement de certaines stérilités inexpliquées...

En 1948, O.W. SMITH^{[4] [5]} propose un traitement codifié par le DES dans toutes les menaces d'avortement : Il propose des cures répétées à doses progressives de la 6ème à la 35ème semaine d'aménorrhée (SA), les posologies allant de 5 à 125 milligrammes par jour. Ce traitement est rapidement adopté par beaucoup d'obstétriciens.

En 1953 paraît dans l'American Journal of Obstetrics & Gynecology une étude de W.J. DIECKMANN^[6] portant sur 840 patientes traitées par le DES contre un groupe témoin de 800 femmes, et montrant l'inefficacité du DES dans toutes les indications pour lesquelles il est prescrit chez la femme enceinte. Cette étude passera pourtant inaperçue, et cette méconnaissance est peut-être à mettre sur le compte de facteurs commerciaux.

Cependant, en 1970 et 1971 paraissent deux publications de A.L. HERBST^{[7] [8]} qui attirent l'attention sur l'incidence nettement accrue de cancers du vagin d'un type particulier (adénocarcinomes à cellules claires) chez les filles de mères ayant pris du DES lors de leur grossesse. Ce type de cancer étant jusque là exceptionnel dans la population générale. Le retentissement est immédiat aux Etats-Unis, et la Food and Drug Administration (FDA) interdit l'utilisation du produit dans ses indications obstétricales dès 1971.

Depuis, l'intérêt de la communauté scientifique pour les risques du DES chez la femme enceinte s'accroît. Et, mis à part l'adénocarcinome à cellules claires du vagin et les autres anomalies vaginales et cervicales, de multiples études, dont celles de Y. BRACKBILL en 1978 et de A.L. HERBST en 1981, révèlent les autres conséquences de l'exposition in utero au DES: Malformations utérines, infertilité, grossesses extra-utérines, avortements spontanés tardifs, accouchements prématurés, et taux augmenté de morts néonatales...le "DES syndrome" était né!

La responsabilité du DES dans la genèse de ces différentes pathologies sera longtemps discutée, et elle le reste^{[9] [10]}; étant donnés les importants biais statistiques qui entachent la plupart des études consacrées à ce sujet; mais certaines pathologies, comme les malformations génitales et l'infertilité, resteront indéniablement rattachées à ce produit.

[modifier] Nombre de personnes atteintes

Le nombre exact de femmes enceintes ayant pris du DES n'est pas connu. Il est estimé à 4 millions aux Etats-Unis^[11], 300.000 aux Pays-Bas, et 8.000 au Royaume Uni^[12]. En France, on estime ce chiffre à 200.000 femmes environ, sur une période de 25 ans (1951 à 1977, date de suppression des indications obstétricales du DES en France). En tenant compte des avortements et de la mortalité périnatale (20% des grossesses), 160.000 enfants sont nés dont 80.000 filles et 80.000 garçons^[13]. L'âge de procréer, pour ces enfants, se situe en majeure partie entre 1975 et 2015. Le problème reste donc d'actualité, ce qui a poussé les ministères de la santé de plusieurs pays à pratiquer des campagnes d'information ciblées sur ces "malades"^{[14] [15] [16]}.

Avec un recul d'environ 55 ans maintenant, on constate que le DES a été mis sur le marché sans aucune évaluation initiale, et sans être breveté! Le risque tératogène n'a pas été pris en compte, et la mise en place d'un système d'alarme a été trop longue^[17]. L'exemple du DES souligne l'attention et la prudence qui doivent être de mise lors des prescriptions médicamenteuses, et plus particulièrement hormonales, chez la femme enceinte.

[modifier] Les réactions dans le monde

[modifier] Aux États-Unis

Interdit dès 1971, ce n'est qu'après que la Cour suprême ait jugé incontestable la responsabilité du laboratoire, qu'un fonds d'indemnisation spécialement dédié aux victimes du DES a été créé.

[modifier] En France

Interdit en 1977, ce n'est qu'après quinze ans d'une longue bataille juridique, que la Cour de cassation a définitivement confirmé en mars 2006 la responsabilité du laboratoire UCB-Pharma pour avoir distribué ce médicament accusé d'avoir provoqué des dizaines de milliers de cas de cancer, de malformations et de stérilité chez des jeunes femmes dont la mère avait reçu ce médicament. La Cour estime que le laboratoire a « manqué à son obligation de vigilance » étant donné qu'il était au courant qu' « existaient, avant 1971 et dès les années 1953-1954 des doutes portant sur l'innocuité du DISTILBENE (...) et qu'en outre de nombreuses études expérimentales et des observations cliniques contre-indiquaient » son utilisation.

Une structure d'indemnisation pourrait prochainement être mise en place pour les 80 000 femmes françaises victimes. Mais selon, Anne Levadou, présidente du réseau DES-France^[18] : « Ces femmes s'occupent en priorité de soigner leur cancer et gèrent de surcroît des grossesses difficiles. Le poids d'une bataille devant les tribunaux les dissuade d'agir. » D'autant plus que l'action collective judiciaire est à l'état embryonnaire en France. Cependant, en juin 2005, le tribunal de Nanterre a accordé à huit femmes atteintes de cancers et de malformations de l'appareil génital, des réparations de 9.000 à 265.000 euros en dommages et intérêts.

[modifier] Aux Pays-Bas

Interdit en 1977, un fond d'indemnisation existe depuis deux ans.

Une étude néerlandaise parue en 2002 révèle que le DES continuerait à provoquer des malformations sur des petits garçons dont la grand-mère a été traitée.

[modifier] Conséquences de l'exposition au DES in utero chez la fille

L'ensemble des anomalies génitales apparues chez les filles de mères ayant consommé du DES lors de leur grossesse a été décrit, dans le monde médical, sous le nom de "DES syndrome".

[modifier] Le DES syndrome

[modifier] Physiopathologie

L'exposition au DES peut entraîner, chez le foetus de sexe féminin, deux types d'anomalies génitales : Des anomalies de l'épithélium cervical et vaginal (bénignes ou malignes), et des malformations utérines et tubaires. La physiopathologie de ces anomalies a essentiellement été étudiée sous son aspect clinique et épidémiologique, peu de travaux ayant été consacrés à l'expérimentation animale.

[modifier] Embryologie du tractus génital féminin^{[19] [20]}

Chez tous les foetus humains (et ceci quel que soit leur "sexe génétique", c'est-à-dire leur génotype, avant la 9ème semaine du D.E., coexistent deux types de structures : Les canaux de Müller, en nombre pair, qui donneront naissance (chez le foetus de génotype 46,XX) à la majeure partie des organes génitaux féminins; et les canaux de Wolff, également en nombre pair, qui donneront naissance (chez le foetus de génotype 46,XY) à la majeure partie des organes génitaux masculins. Rappelons schématiquement l'existence de 4 phases dans le développement du tractus génital féminin :

• De la 6ème à la 8ème semaine du développement embryonnaire (D.E.) :

Lors de cette première période, les canaux de Wolff (dits également canaux mésonéphrotiques) et les canaux de Müller (dits également canaux para-mésonéphrotiques) coexistent. Les canaux de Müller étant chacun divisé en trois parties :

Une première partie (formée à la 6ème semaine du D.E.) supérieure (ou plus exactement "crâniale" pour utiliser le terme anatomique), verticale, s'ouvrant dans la cavité coelomique (c'est-à-dire la future cavité péritonéale).

Une seconde partie (formée à la 7ème semaine du D.E.) horizontale, qui croise le canal de Wolff homolatéral (c'est-à-dire du même côté).

Une troisième partie (formée à la 8ème semaine du D.E.) inférieure (ou plus exactement "caudale" pour utiliser le terme anatomique), verticale, qui est destinée à fusionner avec son homologue controlatérale (c'est-à-dire de l'autre côté) pour donner naissance au "canal utéro-vaginal".

NB : Les deux premières parties du canal de Müller donneront naissance aux trompes, alors que le "canal utéro-vaginal" donnera l'utérus.

• De la 9ème à la 10ème semaine du D.E. :

Les parties "caudales" (inférieures) des canaux de Müller vont fusionner (donnant ainsi naissance au "canal utéro-vaginal", encore barré, à ce stade, par la "cloison intermüllerienne" en son milieu); et les canaux de Wolff débutent leur régression.

• De la 11ème à la 13ème semaine du D.E. :

La "cloison intermüllerienne" va se résorber, débutant ainsi la formation de l'utérus (qui se poursuivra jusqu'à la 16ème semaine du D.E.). Et les canaux de Wolff poursuivent leur régression, en ne laissant finalement que deux vestiges inconstants : L'époophore (à proximité du pavillon de la trompe, et l'organe de Gärtner (dans la partie inférieure de la paroi vaginale).

• De la 14ème à la 20ème semaine du D.E. :

Le vagin va se former. Deux théories existent sur la formation du vagin :

Une théorie "sinusale" : D'après cette théorie, le vagin se forme par évidement de la "plaque vaginale" (issue de la confluence des "bulbes sino-vaginaux", nés eux-mêmes du "sinus uro-génital").

Une théorie "sinuso-müllerienne" : D'après cette théorie, le vagin aurait une origine double : Les 4/5èmes supérieurs proviendraient du "canal utéro-vaginal" (dont on a vu qu'il provenait lui-même de la fusion des partie "caudales" (inférieures) des canaux de Müller), et le 1/5ème inférieur serait issu du "sinus uro-génital".

Quoi qu'il en soit, toute cette phase du développement embryonnaire (de la 6ème à la 20ème semaine du D.E.) est étroitement soumise à des facteurs hormonaux, et notamment à l'influence des œstrogènes.

[modifier] Expérimentation animale

Les animaux étudiés sont la souris, le rat, le hamster, et le macaque. ^{[21] [22] [23] [24]} Les lésions bénignes décrites dans l'espèce humaine sont retrouvées chez tous les animaux étudiés, alors que le cancer à cellules claires du vagin n'est retrouvé que chez la souris. ^[25]

• Les anomalies cervicales et vaginales :

Les études chez l'animal confirment la fréquence de l'adénose (ce terme sera explicité plus loin dans cet article) et des autres anomalies cervicales et vaginales. ^[26] Trois actions du DES ont été individualisées :

1. Le DES stimule la croissance des microvillosités des cellules épithéliales. ^{[27] [28]}
2. Le DES déplace la zone de jonction squamo-cylindrique (c'est à dire la zone où se rencontrent l'épithélium malpighien et l'épithélium glandulaire au niveau du col utérin) vers le vagin. ^[29]
3. Le DES entraîne une métaplasie utérine des cellules claires. ^[30]

• Les modifications utérines :

Elles sont également retrouvées chez l'animal ^{[31] [32]}, et restent difficiles à expliquer. Une étude menée par R. WORDINGER ^[33] en 1991 montrait l'existence, chez la souris exposée au DES, d'une hypertrophie des cellules épithéliales superficielles de la cavité utérine, ainsi qu'une formation prématurée des glandes utérines pendant la première semaine de vie. Il est à noter qu'aucune étude expérimentale n'a été consacrée à l'action du DES sur la vascularisation utérine.

[modifier] Effets du DES in vitro

La toxicité du DES (et notamment son action cancérigène, qui a été démontrée in vitro) serait due à son action ou à celles de ses métabolites ^{[34] [35]} sur le matériel génétique des cellules cibles ^{[36] [37] [38] [39]} : Echanges de chromatine, anomalies de synthèse de l'ADN, aberrations chromosomiques... Des modifications enzymatiques ont également été mises en évidence, pouvant expliquer les anomalies fonctionnelles (incompétence cervicale, anomalies tubaires).

[modifier] Hypothèses proposées

• Hypothèse "corporéale" ^[40] :

L'action du DES serait conjointe sur les canaux de Müller et de Wolff. Sachant que ces deux structures coexistent chez l'embryon au stade indifférencié, et sont placées dans un mésenchyme commun qui les solidarise l'une à l'autre. "Si on tient compte du fait que les canaux de Wolff sont encore habituellement trouvés chez les embryons au stade de 70mm, c'est-à-dire entre 3 et 4 mois, on peut comprendre les modifications de l'utérus des fillettes au DES. Alors que les canaux de Müller se développent normalement (ou, peut-être même, sont-ils soumis à une certaine stimulation), la régression excessive des canaux de Wolff sous l'effet du DES oblige les canaux de Müller à subir une incurvation et à diverger horizontalement l'un par rapport à l'autre. Cette divergence horizontale serait à l'origine de l'aspect en T, tandis que l'incurvation vers l'intérieur de chacun des canaux de Müller rendrait compte du rétrécissement de la cavité corporéale visible au dessous des cornes et éventuellement de la dilatation en forme de bulbe sus-isthmique". Cette hypothèse a le mérite d'expliquer les malformations de la cavité utérine, mais ne donne pas d'explication aux anomalies cervicales et vaginales, et notamment au déplacement de la zone de jonction (zone de rencontre entre l'épithélium malpighien et l'épithélium glandulaire sur le col de l'utérus) vers le vagin.

• Hypothèse "cervicale" ^[41]:

Cette hypothèse, contrairement à la précédente, a le mérite d'expliquer toutes les anomalies bénignes dues au DES. D'après H.N. MINH, partisan de la théorie sinusale pure de l'embryogenèse vaginale, c'est le développement exagéré de la portion caudale des canaux de Müller (qui donnera naissance au canal utéro-vaginal) qui expliquerait à la fois les anomalies cervicales et les anomalies corporéales (anomalies du corps de l'utérus). Ainsi, cette hypertrophie de la portion caudale des canaux de Müller déterminerait le blocage de la montée de la plaque vaginale (et donc le déplacement de la zone de jonction vers le vagin), et l'absence de modelage du col utérin (ce qui expliquerait les nombreuses anomalies de forme du col). Mais aussi, cette hypertrophie des portions caudales refoulerait les portions moyennes des canaux de Müller vers le haut. Or, ces portions moyennes, "retenues par le mésenchyme du mésentère postérieur et par leur attachement aux ligaments inguinaux", sont contraintes de diverger horizontalement (ce qui explique la forme en T de ces utérus, mais aussi leur petite taille (hypoplasie)).

[modifier] Effets dose et effets temps

• Effets dose :

La posologie préconisée par O.W. SMITH^[42] prévoyait une dose de 5mg par jour à partir de 6 semaines de grossesse avec une augmentation de 5mg par jour tous les 15 jours jusqu'à 25mg par jour puis une augmentation de 5mg toutes les semaines jusqu'à la 33ème semaine de grossesse. Ce schéma pseudo-scientifique n'a pas toujours été suivi; certaines patientes n'ayant été "traitées" qu'au 2ème trimestre de leur grossesse. Il est donc pratiquement impossible aujourd'hui de connaître les doses prises par les mères de patientes DES. Il semblerait cependant que les effets aient été les mêmes en cas de dose moindre que celle préconisée par O.W. SMITH^[43] Cependant, aucun auteur n'a actuellement pu étudier l'effet dose.

• Effets temps :

Selon que la mère ait pris du DES avant la 12ème semaine de grossesse, entre 13 et 18 semaines, ou après 19 semaines, on constate un taux décroissant des anomalies dues au DES, comme l'a montré R.H. KAUFMAN^[44], et comme le montre le tableau ci-dessous, tiré du travail du Collège national des gynécologues et obstétriciens français^[45] :

Début d'exposition	Anomalies de l'utérus	Anomalies du col	Adénose vaginale
Avant 12 semaines	71%	75%	64%
13 à 18 semaines	62%	62%	87%
Après 19 semaines	40%	40%	20%

En réalité, les choses sont moins simples :

- Dans le groupe exposé avant 12 semaines, KAUFMAN compare 8 patientes présentant une hystérosalpingographie normale (ces patientes ont des anomalies du col dans 2 cas et une adénose (ce terme sera expliqué plus loin dans cet exposé) dans 4 cas) et 20 patientes présentant une hystérosalpingographie anormale (il n'y a alors pas d'anomalie cervicale dans un cas et pas d'adénose dans 6 cas). KAUFMAN en conclut que les organes génitaux ne se comportent pas obligatoirement comme des organes cibles vis-à-vis du DES avant la formation définitive de l'utérus.

- 40% des malformations utérines sont observées dans le groupe exposé après 19 semaines (alors que l'utérus est formé). KAUFMAN en conclut que le DES peut agir sur le développement de l'utérus déjà formé.

En conclusion, on peut très schématiquement retenir trois types d'action du DES sur les tissus cibles :

1. Action carcinogène et mutagène sur le génome.
2. Modifications enzymatiques probablement responsables d'anomalies fonctionnelles.
3. Modifications de structure des épithéliums, et des canaux de Müller et de Wolff.

[modifier] Les anomalies cervico-vaginales

[modifier] L'adénose cervico-vaginale

L'adénose cervico-vaginale est définie par la présence anormale d'un épithélium glandulaire (dit "ectopique") sur l'exocol et sur le vagin, ainsi que par des anomalies de structure du col et du vagin fréquemment associées.

• Prévalence :

Elle est estimée à 30% des sujets exposés (soit environ 60.000 femmes en France), et atteindrait 60% des sujets lorsqu'il existe des symptômes liés à cette adénose. Le risque d'adénose semble lié essentiellement à la précocité du traitement par le DES, plus qu'à la durée, comme l'a montré A.L. HERBST^[46] qui trouve une action néfaste du DES lorsqu'il a été prescrit entre 6 et 17 semaines de grossesse, alors qu'il ne retrouve pas d'adénose lorsque la prescription a été faite après 18 semaines (contrairement à R.H. KAUFMAN^[47] qui trouve 20% d'adénose après 18 semaines).

• Causes :

Elles restent controversées, par le fait même qu'il existe encore des controverses quant à l'embryogenèse du vagin. Il semblerait que la théorie mixte sinuso-müllerienne (selon laquelle les 4/5èmes supérieurs du vagin seraient tapissés d'un épithélium glandulaire müllerien, dérivant du canal utéro-vaginal, et le 1/5ème inférieur d'un épithélium malpighien sinusal, dérivant du sinus uro-génital) soit de moins en moins admise. C'est actuellement la théorie uniciste sinusale pure qui prévaut^[48]. Selon cette théorie, tout le vagin et la partie intravaginale du col sont tapissés d'un épithélium malpighien sinusal. Il existerait, sous l'influence du DES, une fluctuation de la ligne de démarcation sinuso-müllerienne. L'épithélium malpighien sinusal serait repoussé par l'épithélium glandulaire de l'endocol qui "coloniserait" alors largement l'exocol et une partie plus ou moins importante du vagin.

• Diagnostic :

Clinique et colposcopique :

L'adénose ne donne généralement pas de symptômes, mais elle peut se révéler par des leucorrhées ou par des métrorragies. Elle siège sur le col et le vagin à son tiers supérieur, très rarement dans ses deux tiers inférieurs. Deux formes ont été décrites :

- Les formes glandulaires pures :

Ces formes sont rarement observées (ceci est dû à la réparation métaplasique qui débute très tôt au niveau du vagin). Ces formes siègent au niveau du col ("ectropion congénital") et du fond vaginal. En colposcopie, l'adénose se traduit par une zone rouge, étendue, d'aspect mamelonné; qui se colore en blanc après application d'acide acétique tout en gardant une bordure nette; et qui ne se colore pas par l'application d'iode concentré (Lugol).

- Les formes glandulaires remaniées :

De loin les plus fréquentes, elles constituent en fait un mode d'évolution de l'adénose. Les aspects sont variables selon la nature et la progression du processus de réparation métaplasique, qui évolue de manière centripète. Cette réparation va se traduire par une coloration blanche après application d'acide acétique, dont les contours sont parfaitement nets, réalisant une zone de "transformation atypique de grade 1" selon la dénomination colposcopique. A terme, cette zone peut se transformer en un épithélium malpighien, ou évoluer vers une kératose.

Cytologique :

La présence, au frottis, de cellules glandulaires et de cellules métaplasiques, avec ou sans goutelettes de mucus intra-cytoplasmiques, est évocatrice d'une adénose^[49]. (En excluant, bien sûr, une contamination par des cellules de l'endocol).

Histologique :

La biopsie n'est pas indispensable au diagnostic. Elle pourra parfois même être trompeuse en surévaluant la gravité des lésions. (Elle devient cependant indispensable en cas d'anomalies cytologiques et de colposcopie suspecte). Si elle est réalisée, elle confirmera aisément le diagnostic.

• Evolution :

Régression :

C'est une évolution fréquente. Le pourcentage de régression variant, selon les auteurs, entre 29%^[50] et 75%^[51], et ceci de 3 à 5 ans après le diagnostic initial. La disparition complète de l'adénose est également possible dans 32% des cas, 4 à 5 ans après le diagnostic initial^[52][53].

Risque de dysplasie :

Les résultats des études consacrées à ce sujet sont assez discordants, mais il semblerait que les dysplasies du col de l'utérus et du vagin soient plus fréquentes chez les patientes DES. S.J. ROBBOY, en 1981^[54], a étudié 4589 patientes par cytologie du col de l'utérus, et a retrouvé 1,8% de dysplasies (pourcentage significativement non différent de celui de la population témoin). Alors que N.C. FOWLER, la même année^[55], étudiant 325 patientes par colposcopie et biopsie, trouve 16,2% de dysplasies. Ce qui sera confirmé par S.J. ROBBOY en 1984^[56], dans une étude portant sur 3980 patientes (par colposcopie et histologie), où il retrouve 15,7% de dysplasies contre 7,9% chez les témoins. Ces discordances peuvent éventuellement s'expliquer par l'échantillonnage des patientes dans les différentes études, mais aussi par l'âge des patientes au moment de l'étude^[57][58]. De plus, il est intéressant de noter que l'adénose semble être un facteur prédisposant à l'infection par les Papillomavirus humains^[59], comme l'a montré J. BORNSTEIN en 1987^[60], qui retrouve l'HPV16 dans le génome des cellules atypiques des cinq femmes ayant développé une dysplasie du vagin alors qu'elles étaient surveillées dans le cadre de l'étude.

Risque d'adénocarcinome à cellules claires ?

L'hypothèse d'une filiation entre l'adénose et l'adénocarcinome à cellules claires du vagin a maintes fois été soulevée, notamment par S.J. ROBBOY en 1984. Aucune étude n'a, jusqu'à présent, établi un lien formel entre ces deux anomalies, et la différence de fréquence (30% pour l'adénose contre 1/1000 pour l'adénocarcinome à cellules claires) ne plaide pas en faveur de cette filiation. La question, à ce jour, reste posée...

• Conduite à tenir :

En raison de l'évolution spontanément favorable de l'adénose, une simple surveillance annuelle, par cytologie et colposcopie, est conseillée. En gardant à l'esprit le risque accru de dysplasie (ce qui conduira à pratiquer des biopsies au moindre doute)^[61][62][63]. Le traitement est essentiellement local, au cas par cas, faisant appel aux anti-infectieux et aux trophiques locaux en cas de contraception par pilule. Il faut s'abstenir de tout traitement physique (électrocoagulation, cryothérapie, LASER), qui pourrait entraîner une sclérose du col de l'utérus, voie une sténose (rétrécissement anormal), sans pour autant diminuer le risque de dysplasie^[64][65].

[modifier] Les anomalies cervico-vaginales structurales

Il s'agit d'anomalies anatomiques touchant l'aspect même du col de l'utérus ou du vagin.

Selon les auteurs^{[66] [67] [68]}, ces anomalies seraient observées chez 22 à 58% des patientes exposées, elles peuvent être associées à l'adénose, ou isolées, en cas d'exposition plus tardive à partir de 20 semaines de grossesse.

Différents aspects ont été décrits^[69]:

1. Hypoplasie du col de l'utérus, avec un aspect de petit col cônique.
2. "Cervico-vaginal hood" (sillon circulaire séparant la partie interne du col et une collerette périphérique de col utérin.
3. Aspect en "casquette d'aviateur" (protubérance de la berge antérieure du col utérin.
4. Crêtes transversales crénelées du col.
5. Aspect de pseudo-polype du col.
6. Déformations de l'orifice du col en "S", en "T", ou en "Y".
7. Présence d'un diaphragme vaginal partiel (repli du vagin cachant une partie latérale du col).
8. Présence d'un diaphragme vaginal circulaire ("coiffant" le col en périphérie).
9. Présence d'un bourrelet vaginal.

Ces lésions structurales ont tendance à régresser spontanément, voire à disparaître avec le temps, mais le délai serait plus long que pour l'adénose : D.A. ANTONIOLI^[70] observe un effacement partiel du "hood" dans 52,8% des cas et une disparition dans 28% des cas. Et A.L. HERBST^[71], qui observait 56% de crêtes transversales chez 338 patientes DES, n'en retrouve que 24% quatre ans plus tard.

Quoi qu'il en soit, ces lésions ne semblent pas avoir de conséquences fâcheuses en elles-mêmes, et il n'est, en général, proposé aucun traitement.

[modifier] L'adénocarcinome à cellules claires (ACC) du vagin

• Rôle du DES / Epidémiologie^{[72] [73]}:

C'est en 1970 que A.L. HERBST^[74] suggère le rôle du DES dans la genèse de l'adénocarcinome à cellules claires (ACC) du vagin, dans une étude cas-témoin portant sur 8 cas d'ACC appariés à 32 cas témoins. 7 patientes sur 8 avaient été exposées in utero au DES. Un registre des observations d'ACC est mis en place dès 1972, et les cas enregistrés ont été colligés par A.L. HERBST et son équipe^[75]. Le nombre de cas enregistrés a augmenté jusqu'en 1975, et s'est mis à décliner ensuite. Cette évolution est parallèle, avec un décalage de 20 ans, à celle des ventes de DES^{[76] [77]}. L'âge moyen des patientes, en 1991, est de 20 ans, avec des extrêmes allant de 7 à 34 ans. Ce registre comprenait, en 1991, près de 600 cas dont les deux tiers sont apparus chez des patientes DES. En effet, en 1987, A.L. HERBST publie une mise à jour sur 519 patientes : Dans 60% des cas, il existait une preuve de l'exposition au DES, et dans 12% des cas, d'autres hormones avaient également été prescrites pendant la grossesse (oestrogènes et/ou progestatifs). Dans 30% des cas, aucun traitement hormonal n'avait été prescrit. D'autres études ont, depuis, conforté l'hypothèse du rôle du DES (ne fût-ce que comme co-facteur) dans la responsabilité des ACC, comme le montrent J.R. DELPERO^[78] et D. DARGENT^{[79] [80]}.

Le tableau ci-dessous (d'après DELPERO) montre le nombre de malades porteuses d'un ACC (selon trois études), selon que leurs mères aient pris ou non du DES pendant leur grossesse :

Auteur	Exposées au DES	Non-exposées au DES
HERBST	7	1
GREENWALD	6	0
HENDERSON	6	1

Le risque de survenue d'un ACC est estimé à 1/1000 environ chez les patientes DES^{[81] [82] [83]}. Sachant que le nombre de ces femmes est estimé à 1.700.000 aux Etats-Unis, 1700 ACC sont "attendus" dans ce pays jusqu'en 2010. En France, le nombre des patientes DES est estimé à 80.000 (ce qui est probablement une sous-estimation), on "attend" donc au moins 80 ACC jusqu'en 2010 (sachant qu'en 1991, 30 cas environ avaient été répertoriés).

• Histologie^[84] :

Il existe, sommairement, 4 types de cancers du vagin :

1. Les carcinomes épidermoïdes (ou malpighiens) : 90% environ.
2. Les adénocarcinomes : 9% environ (3 types d'adénocarcinomes du vagin sont décrits : A cellules cylindriques, endométrioïdes, et à cellules claires (ACC).
3. Les sarcomes : Moins de 2%.
4. Les cancers rares (tumeurs embryonnaires, mélanomes malins...).

Les ACC peuvent, eux-mêmes, se présenter sous 4 formes différentes :

1. ACC à composante solide.
2. ACC à composante papillaire.
3. ACC à composante tubulo-cystique.
4. Formes combinées.

Il semblerait que le pronostic soit meilleur pour les formes tubulo-cystiques que pour les trois autres formes, et ceci de façon statistiquement significative^[85].

• Clinique :

Le diagnostic est évoqué devant l'apparition de métrorragies ou de leucorrhées sans caractère spécifique, parfois aussi devant l'apparition récente de dyspareunies (douleurs pendant les rapports sexuels), mais ce diagnostic est porté dans 20% des cas lors de la surveillance systématique des patientes DES. L'âge moyen au moment du diagnostic est de 20 ans. L'ACC se présente classiquement sous la forme d'une tumeur du tiers supérieur du vagin, à sa face postérieure (mais d'autres localisations sont possibles), débordant dans 50% des cas sur le col. Dans les tumeurs volumineuses, plusieurs localisations peuvent coexister (on parle alors de tumeur multifocale). La propagation des cellules tumorales sous la muqueuse du vagin est fréquente. Le volume varie de tumeurs microscopiques à des masses dépassant les 10cm de diamètre, d'aspect polypoïde (ressemblant à un polype) et nodulaire, mais parfois plates (on parle alors de tumeurs planes) ou ulcérées. Elles peuvent dans certains cas être invisibles en colposcopie. Leur infiltration en profondeur est, généralement, limitée. Le diagnostic des ACC se fait, dans 70% des cas, à un stade débutant (stade I), contre moins de 10% à un stade avancé (stade III et IV) (Voir tableau de la classification de la Fédération Internationale des Gynécologues-Obstétriciens (FIGO) des cancers du vagin^[86] ci-dessous). Malheureusement, 15 à 20% des stades I et 30 à 50% des stades II présentent déjà des métastases dans les ganglions lymphatiques.

Stade FIGO	Description
0	Carcinome pré-invasif (carcinome in situ)
I	Tumeur limitée à la paroi du vagin
II	Tumeur atteignant les tissus sous-vaginaux ("paravagin") mais sans s'étendre à la paroi du pelvis : Subdivisée en IIa (sans envahissement des ligaments du col utérin ("paramètre")), et IIb (avec envahissement des ligaments du col utérin ("paramètre")).
III	Tumeur s'étendant à la paroi du pelvis.
IVa	Tumeur s'étendant à la muqueuse de la vessie et/ou du rectum, et/ou s'étendant au delà du pelvis.
IVb	Dissémination dans des organes éloignés (métastases).

• Traitement et survie^{[87] [88] [89] [90]}:

Les ACC chez les patientes DES se caractérisent par un pronostic généralement favorable^{[91] [92]} : 80% de rémission à 5 ans, tous stades confindus, et 90% pour les stades I. Ce bon pronostic autorise, dans la mesure du possible, un traitement visant à sauvegarder les ovaires et leur fonction, ainsi que l'utérus et la fonction de reproduction.

Longtemps exclusivement chirurgical (basé sur une ablation de l'utérus de son col, de ses ligaments, et de la partie supérieure du vagin ("colpohystérectomie élargie") associée à une ablation des ganglions lymphatiques du pelvis); le traitement des ACC a bénéficié de plus en plus des progrès de la radiothérapie.

Le protocole proposé par la FIGO, pour les stades I à III, est le suivant : Laparotomie exploratrice pour pratiquer l'évaluation des ganglions lymphatiques, et pour pratiquer une transposition ovarienne (déplacement des ovaires plus haut que le pelvis, afin d'éviter leur irradiation au moment de la radiothérapie) :

1. En l'absence d'atteinte des ganglions lymphatiques : Curiethérapie du col et du vagin par un "moule" intra-vaginal adapté à la forme de la lésion.
2. En cas d'atteinte des ganglions lymphatiques : Radiothérapie externe du pelvis (à la dose de 40 à 50 Grays; puis curiethérapie complémentaire pour obtenir la stérilisation complète de la tumeur.
3. S'il existe des métastases dans d'autres organes : Chimiothérapie.

Le traitement chirurgical d'ablation utérine et/ou vaginale est réservé aux rechutes secondaires.

Bien entendu, certains cas sont encore susceptibles de relever d'un traitement chirurgical premier ou exclusif. Cette chirurgie est plus ou moins étendue selon le stade de la tumeur, avec des possibilités ultérieures de reconstruction du vagin par diverses techniques.

Les taux de survie à 5 ans, en fonction du stade, sont les suivants^[93] : 88 à 90% pour les stades I; 76% pour les stades II; 30% pour les stades III; et 20% pour les stades IV.

Les rechutes se voient essentiellement dans les trois permières années après le traitement, leur fréquence est estimée à 28%, et plus de la moitié de ces rechutes surviennent sur le vagin ou dans le pelvis.

Deux facteurs conditionnent le pronostic des ACC du vagin : Le stade de la tumeur au moment du diagnostic, et le statut des ganglions lymphatiques (envahis, ou non envahis).

[modifier] Les anomalies utéro-annexielles

[modifier] Les anomalies utérines

• Fréquence :
• Anomalies de taille : L'hypoplasie utérine.
• Anomalies de forme :

Les malformations utérines imputables au DES.

• Associations :
• Moyens d'étude :

[modifier] Les anomalies annexielles

• Anomalies tubaires :
• Autres anomalies annexielles :

[modifier] Les conséquences sur la fonction de reproduction

[modifier] Conséquences sur la fertilité

[modifier] Prévalence de la stérilité chez les femmes DES

[modifier] Les facteurs associés à la stérilité chez les femmes DES

• Facteur utérin :
• Facteurs cervico-vaginaux :

Anomalies cervico-vaginales structurales

Anomalies de la glaire cervicale

• Facteur tubaire :
• Facteur endocrinien :
• Facteur ovulatoire :
• Endométriose :
• Facteur vasculaire :

[modifier] Conséquences sur l'évolution des grossesses

[modifier] Avortements spontanés

[modifier] Grossesses extra-utérines

[modifier] Accouchements prématurés

[modifier] Autres problèmes

[modifier] Déroulement de l'accouchement

[modifier] Pronostic foetal et survie néonatale

• "Pertes foetales" (Foetal loss) :
• Survie néonatale :
• Poids de naissance

[modifier] Suivi des grossesses des femmes DES

[modifier] Conséquences de l'exposition au DES in utero chez le garçon

[modifier] Retombées psychologiques

[modifier] Notes et références

[modifier] Ouvrages de référence

1. Les enfants du Distilbène. Sous la direction de Bernard BLANC. Editions Arnette. Paris. 1991. (ISBN 2-7184-0540-6)
2. Abrégé d'Embryologie Médicale. Jan LANGMAN. Masson éditeur. Paris. 1976. (ISBN 2-225 43428-X)
3. Atlas de poche d'Embryologie. Ulrich DREWS. Editions Flammarion Médecine-Sciences. Paris. 1994. (ISBN 2-257-10115-4)

[modifier] Liens externes

• Site du Réseau D.E.S. France
• Site de la Fédération Internationale des Gynécologues-Obstétriciens (FIGO)