Antihistaminikum
Z Wikipédie
Antihistaminikum je liek alebo liečivo, používané na zníženie alebo odstránenie účinkov vyvolaných histamínom (endogénny chemický posol uvoľnený počas alergických reakcií) na histamínovom receptore. Termín antihistaminikum sa používa iba látky u ktorých je hlavný terapeutický účinok sprostredkovaný negatívnym ovplyvnením histamínových receptorov. Iné látky môžu mať antihistaminický účinok ale niesu pravé antihistaminiká.
V bežnej reči sa pojem antihistaminikum používa len pre H1 antagonistov, tiež známych ako inverzní agonisti H1 receptoru, čo je presnejšie ako označenie H1 antagonisti. (Leurs, Church & Taglialatela, 2002)
Obsah |
[úprava] Farmakológia
Pri alergickej reakcii alergén (ľubovoľný antigén) interaguje s (a vzájomne viaže) povrchovými IgE protilátkami žírnych buniek (mastocytov) a bazofylov. Vytvorením komplexu antigén-protilátka-bunka sa spustí komplikovaná séria reakcií, ktorá nakoniec vedie k degranulácii bunky a tým k uvoľneniu histamínu a iných chemických mediátorov zo žírnej bunky alebo bazofilu. Po uvoľnení histamín môže reagovať s receptormi v blízkych i vzdialených tkanivách.
Účinkom na H1 receptoroch vyvolá svrbenie (pruritus), vazodilatáciu (rozšírenie ciev), hypotenziu, červenanie, bolesti hlavy, tachykardiu (zrýchlený tep), bronchokonstrikciu (zúženie dýchacích ciest, zvýši prechodnosť cievnych stien, zvýši citlivosť na bolesť a i. (Simons, 2004)
Aj keď H1 antihistaminiká zlepšujú tieto prejavy, sú účinné len ak sú podané pred pôsobením alergénu. Pri vážnych alergických reakciách ako je angioedém a anafylaktické reakcie, môžu byť prejavy také vážne, že ohrozujú život. U ľudí s takýmito reakciami je potrebné podať adrenalín, bežne injekčným perom (EpiPen).
[úprava] Klinické využitie antihistaminík
[úprava] Indikácie
H1 antihistaminiká sú v praxi užívané pri liečbe histamínom podmienených alergických stavov. Konkrétne môže ísť napríklad o nasledovné: (Rossi, 2004)
- Alergická rinitída
- Alergická konjunktivitída
- Kožné alergické prejavy (kontaktná dermatitída)
- Urtikaria (kožné prejavy podobné popŕhleniu)
- Angioedém
- Svrbenie (ekzém, uštipnutie hmyzom)
- Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie - len ako pomocné liečivá (adjuvanciá)
- Nevoľnosť a vracanie (H1 antihistaminiká prvej generácie)
- Potreba ukľudnenia - sedácia (H1 antihistaminiká prvej generácie)
Antihistaminiká môžu byť podané topicky (na povrch kože iných telových povrchov), alebo systémovo v závislosti od charakteru alergického stavu.
[úprava] Vedľajšie účinky
vedľajšie účinky sú najčastejšie spájané s prvou generáciou H1 antihistaminík. Spôsobené sú ich pomerne malou selektivitou pre H1 receptory.
Najbežnejší vedľajší účinok je sedácia (útlm), tento vedľajší účinok je využívaný v mnohých voľnopredajných liekoch na spanie. Ďalšie bežné vedľajšie účinky prvej generácie H1 antihistaminík sú: točenie hlavy, pískanie v ušiach (tinitus), rozmazané videnie, eufória, poruchy koordinácie, nepokoj, nespavosť, tras, nevoľnosť až zvracanie, zápcha, hnačka, sucho v ústach a suchý kašeľ. Zriedkavé vedľajšie účinky sú okrem iného: zadržiavanie moča, palpitácie, hypotenzia (pokles krvného tlaku), bolesti hlavy, halucinácie a psychózy. (Rossi, 2004)
Novšie H1 antihistaminiká druhej generácie sú oveľa selektívnejšie pre periférne H1 receptory a majú tak aj značne zlepšenú tolerovanosť v porovnaní s prvou generáciou. U druhej generácie sú najbežnejšie vedľajšie účinky: malátnosť, unavenosť, bolesti hlavy, nevoľnosť a sucho v ústach. (Rossi, 2004)
[úprava] Prvá generácia H1 antihistaminík
Toto sú najstaršie antihistaminiká, sú pomerne lacné a bežne dostupné. Dobre potláčajú alergické prejavy, ale sú zvyčajne zároveň stredne až veľmi silní antagonisti muskarínových acetylcholínových receptorov. Bežne majú tiež účinky na α-adrenergných receptoroch a/alebo serotonínových 5-HT receptoroch. Nedostatočná receptorová selektivita je príčinou zlej tolerovanosti týchto liečiv, najmä v porovnaní s druhou generáciou H1 antihistaminík. Účinok ako aj výskyt vedľajších účinkov sú rôzne medzi skupinami liekov ale aj medzi liekmi tej istej skupiny.
Prvým H1 antihistaminikom bol piperoxan, objavený Jeffom Forneauom a Danielom Bovetom 1933 pri pokuse vyvinúť zvierací model pre anafilaxiu na Ryerson University (Toronto, Kanada). Za svoj príspevok dostal Bovet 1957 Nobelovú cenu za medicínu. V desaťročiach po ich objave boli vyvinuté ďalšie H1 antihistaminiká prvej generácie. Tieto môžu byť klasifikované podľa chemickej štruktúry, pričom liečivá jednej skupiny majú podobné vlastnosti.
Poznámka: dostupnosť liekov uvádzaná v nasledovnom texte je podľa zdroja [1] (21. január 2007)
[úprava] Etyléndiamíny
Etyléndiamíny boli prvou vyvinutou skupinou klinicky užívaných H1 antihistaminík. V súčasnosti niesu na slovensku registrované prípravky s ich obsahom.
- Mepyramín
- Antazolín
[úprava] Etanolamíny (Aminoalkylétery)
Prototypom tejto skupiny bol difenhydramín. Pre túto skupinu je charakteristický značný anticholínergný účinok (vrátane sedácie) ale výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov je pomerne nízky. (Nelson, 2002; Rossi, 2004)
- Difenhydramín
- Klemastín
[úprava] Alkylamíny
Pre aktivitu je v tejto skupine významná štruktúrna izoméria jednotlivých látok. E-triprolidín je napríklad 1000 krát účinnejší ako Z triprolidín. Tento rozdiel má vzťah k umiestneniu a väzbe antihistaminika na väzbovom mieste histamínu pri H1 receptore. (Nelson, 2002)
Alkylamíny by mali mať pomerne menej sedatívnych a gastrointestináclych vedľajších účinkov, ale majú relatívne väčší výskyt paradoxných stimulačných účinkov na CNS. (Rossi, 2004) V súčasnosti antihistaminiká tejto skupiny nemajú na slovensku registrovené lieky.
- Feniramín
- Chlórfenamín
- Dimetinden
[úprava] Deriváty piperazínu
Liečivá tejto skupiny sú štruktúrne príbuzné etyléndiamínom a etanolamínom. Vyvolávajú značné anticholínergné vedľajšie účinky. Prípravky z tejto skupiny sú často používané na nevoľnoť (napr. pri cestovaní), a vracanie. Chemicky sem patrí aj H1 antihistaminikum druhej generácie. (Nelson, 2002)
- Cetirizín a Levocetirizín
- Hydroxyzín
- Cyklizín
[úprava] Tricyklické (fenoziazínové) antihistaminiká
Tieto zlúčeniny sa líšia od fenotiazínových antipsychotík substitúciou cyklov a postranným reťazcom. (Nelson, 2002) Sú tiež štruktúrne príbuzné tricyklickým antidepresívam, čo vysvetľuje antihistaminické vedľajšie účinky týchto dvoch skupín, ako aj zlú tolerovanosť tricyklických H1 antihistaminík. Do tejto skupiny patí aj antihistaminikum druhej generácie, loratadín.
- Prometazín
- Tietylperazín
- Hydroxyetylprometazín
- Loratadín
[úprava] Spoločné štruktúrne znaky klasických antihistaminík
- Dva aromatické kruhy napojené na cantrálny uhlík, dusík alebo karbonyl.
- Mostík medzi centrálnym X a amínom zvyčajne 2-3 uhlíky dlhý, môže byť lineárny rozvetvený alebo súčasťou kruhu, nasýtený aj nenasýtený.
- Amín je substituovaný malými alkylovými skupinami, napríklad metylom.
- Chiralita na X môže zvýšiť jak účinok, tak aj selektivitu pre H1 receptory.
- Pre maximálny účinok by aromatické nemali byť v jednej rovine.
- napríklad mierne zahnutý tricyklický systém s oboma aromatickými kruhmi v rôznych geometrických rovinách, dáva antihistaminiku silný účinok.
[úprava] Druhá generácia H1 antihistaminík
Do tejto skupiny liečivá s podstatne lepšou selektivitou pre periférne H1 receptory, ktorým dávajú prednosť pred histaínovými a acetylcholínovými receptormi centrálneho nervového systému. Táto selektivita významne znižuje výskyt vedľajších účínkov v porovnaní s prvou generáciou za súčasného zachovania dobrého účinku proti alergickým prejavom.
[úprava] Systémové
- Cetirizín
- Loratadín
- Terfenadín Stiahnutý z väčšiny trhov pre riziko arytmií a nahradený fexofenadínom.
[úprava] Topické
- Azelastín
- Levokabastín
- Olapatadín
[úprava] Spoločné štruktúrne znaky nesedatívnych antihistaminík
Štruktúra týchto liečiv je od prípadu k prípadu iná. Nieje žiaden spoločný štruktúrny znak pre druhú generáciu H1 antihistaminík.
[úprava] Tretia generácia H1 antihistaminík
Sem sú zaraďované aktívne enantioméry (levocetirizín) alebo matabolity (desloratadín, fexofenadín) a ich deriváty H1 antihistaminík druhej generácie, s cieľom dosiahnuť zvýšený účinok a menšie vedľajšie účinky. Napríklad Fexofenadín má menšie riziko srdcových arytmií oproti terfenadínu. Je však málo dôkazov na výhodnosť levocetirizínu a desloratadínu oproti cetirizínu a loratadínu.
[úprava] Systémové
- Levocetirizín
- Desloratadín
- Fexofenadín
[úprava] Iné liečivá
[úprava] Inhibítory uvľňovania histamínu
Tieto látky pravdepodobne stabilizujú žírne bunky a tým predchádzajú degranulácii a uvoľneniu mediátorov.
- Kromoglykát
- Nedokormil
[úprava] H2 antihistaminiká
Pre lekársku prax sú významné najmä H2 receptory prítomné v parietálnych bunkách žalúdočnej sliznice. Podobne ako u H1 antihistaminikách tu nejde v pravom zmysel slova o antagonistov, ale o inverzných agonistov. Sú používané na zníženie produkcie žalúdočnej kyseliny. Príklady sú cimetidín, ranitidín a famotidín.
[úprava] H3 a H4 antihistaminiká
Jedná sa o experimentálne látky, zatiaľ bez klinického uplatnenia.
[úprava] H3 antihistaminiká
- Thioperamid
- Clobenpropit
- Impromidín
-
- Štruktúrne podobné burimamidu
- imidazolový kruh
- Polárna skupina na postrannom reťazci - tiomočovina, izotiomočovina a guanidín
- Ďalšia substitúcia je veľmi premenlivá
-
[úprava] H4 antihistaminiká
- Thioperamid
[úprava] Ďalšie látky s antihistaminickým účinkom
Rôzne liečivá užívané pri iných indikáciách majú nežiadúci antihistaminický účinok. Zahŕňajú tricyklické antidepresíva, Antipsychotiká a i.
| Antialergické účinky niektorých antihistamík |
||
|---|---|---|
| Účinok | Liečivo | |
| Stabilizácia žírnych buniek | astemizol | |
| azelastin | ||
| ketotifen | ||
| loratadin | ||
| terfenadin | ||
| Antagonizmus PAF | azelastin | |
| cetirizin | ||
| ketotifen | ||
| Antiprostaglandínový a antileukotriénový účinok |
azelastin | |
| cetirizin | ||
| loratadin | ||
| Inhibícia migrácie eozinofilov | cetirizin | |
| Útlm expresie adhezívnych molekúl |
cetirizín | |
| loratadín | ||
| Reštaurovanie beta-receptorov | ketotifen | |
| Antihistaminiká úžívané pri liečbe alergií | ||
|---|---|---|
| Skupina | Liečivo (generácia) | Názov prípravku |
| Alkylamíny | dexbrompheniramin (I.) | Disophrol Repetabs |
| dimetinden (I.) | Fenistil, Vibrocil | |
| Etanolamíny | carbinoxamín (I.) | Rhinopront, Rhinotussal |
| clemastin (I.) | Tavegyl | |
| diphenhydramín (I.) | Tenadryl N, Psilo-Balsam | |
| embramín (I.) | Medrin | |
| fenyltoloxamín (I.) | Codipront | |
| Etylendiamíny | antazolin (I.) | Sanorin-Analergin, Spersallerg |
| Fenotiazíny | prometazín (I.) | Coldrex Nite, Protazin, Prometazín 5 Berlin-Chemie |
| Piperazíny | cetirizin (II.) | Zyrtec, Alerid, Pronose, Virlix, Zodac |
| hydroxyzin (I.) | Atarax | |
| Piperidíny | astemizol (II.) | Hismanal |
| cyproheptadin (I.) | Peritol | |
| levocabastin (II.) | Livostin | |
| loratadin (II.) | Claritine, Clarinase, Flonidan, Loratadin, Loratadin Zydis | |
| terfenadin (II.) | Lotanax, Terfenadin, Tergal, Teridin | |
| fexofenadín (II.) | Telfast | |
| Ostatné | acrivastin (II.) | Semprex |
| bisulepin (I.) | Dithiadent | |
| ketotifen (I.) | Ketotifen, Ketotifen Trem, Zaditen, Ketos | |
| medosulepin (I.) | Methiaden-calcium | |
| azelastin (II.) | Allergodin | |
| ebastin (II.) | Kestine | |
| mizolastin (II.) | Mizollen | |
| emadastin (II.) | Emadine | |
[úprava] Pozri aj
[úprava] Literatúra
- Forneau E, Bovet D (1933). Recherches sur l'action sympathicolytique d'un nouveau derive du dioxane. Arch Int Pharmacodyn 46, 178-91.
- Leurs R, Church MK, Taglialatela M (2002). "H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects". Clin Exp Allergy 32 (4): 489-98. PMID 11972592.
- Nelson, WL (2002). In Williams DA, Lemke TL (Eds.). Foye's Principles of Medicinal Chemistry (5 ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 0-683-30737-1
- Rossi S (Ed.) (2004). Australian Medicines Handbook 2004. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-4-2
- Simons FE (2004, Nov 18). "Advances in H1-antihistamines". N Engl J Med 351 (21): 2203-17. PMID 15548781 Abstract.
