Modificação pós-traducional

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Modificação pós-traducional, como o nome sugere, é a modificação química de uma cadeia protéica depois de sua tradução (genética).

Uma cadeia protéica é uma longa seqüência de vinte possíveis aminoácidos. Esses vinte constituintes básicos oferecem um cardápio limitado de funções e constituições protéicas; para aumentar a variabilidade dessas características, a célula freqüentemente faz uso das modificações pós-traducionais.

Algumas dessas modificações estendem o conjunto de possíveis funções protéicas pela adição de novos grupos funcionais (grupos heme, acetato ou sulfato) ou de cadeias de carboidratos e/ou lipídios. Essas alterações químicas podem alterar a hidrofobicidade de uma proteína e assim determinar a localização celular desta (por exemplo, proteínas hidrofóbicas tendem a se ancorar em membranas fosfo-lipídicas). Outras modificações, como a fosforilação, são parte de um sistema para controlar o comportamento protéico (por exemplo, ativando ou inativando uma enzima) amplamente utilizado pela célula.

[editar] Modificações

As modificações pós-traducionais conhecidas incluem fosforilação, acetilação, alquilação, metilação, sulfatação, isoprenilação, glicilação, ubiquitinação e formação de pontes dissulfeto.

[editar] Enovelamento de Proteínas (protein folding)

Logo após a tradução, a proteína é apenas uma longa cadeia de aminoácidos incapaz de exercer sua função biológica. Para se tornar ativa ela precisa assumir a devida conformação, adquirir uma estrutura tridimensional específica, a chamada forma nativa. Este processo - a passagem de uma cadeia amorfa para uma proteína ativa - é chamado de enovelamento. O processo reverso é a desnaturação. Proteínas desnaturadas podem perder sua solubilidade e precipitar. Algumas proteínas desnaturadas podem eventualmente se re-enovelar, a maioria não.

A informação sobre como será a estrutura terciária de uma proteína estão contidas em sua própria estrutura primária; pois esta é sempre a forma mais estável, de menor energia, que a cadeia pode assumir. A forma mais estável varia de acordo com o meio. Em um solvente polar, por exemplo, uma forma estável terá os aminoácidos de cadeia lateral polar expostos ao meio e os de cadeia lateral apolar escondidos no núcleo da proteína; num solvente apolar vale o contrário. O enovelamento é guiado pelas forças de Van der Waals, contribuições da energia livre de Gibbs, formação de pontes de hidrogênio e pontes dissulfeto. Apesar das proteínas espontaneamente assumirem sua forma nativa, muitas vezes esse processo é demasiadamente demorado. Por isso existem as chaperonas, proteínas que catalisam o enovelamento de outras proteínas.

[editar] Fosforilação

É a adição de um grupo fosfato (PO₄) a uma aminoácido de uma cadeia protéica. A reação é:

 ATP + proteína <-> fosfoproteína + ADP

As fosfatases são as enzimas responsáveis pela desfoforilação e as quinases as reponsáveis pela fosforilação.

A fosforilação em eucariotos ocorre apenas em serina, treonina ou tirosina. A taxa relativa de probabilidade de fosforilação desses três aminoácidos é de aproximadamente 1000/100/1 para serina/treonina/tirosina respectivamente. Podemos então notar que a tirosina é relativamente muito raramente fosforilada, ainda assim, sua fosforilação é de profunda importância. Porque, por exemplo, a atividade de muitos receptores de fatores de crescimento é regulada por ela.

De um modo geral, a fosforilação é a mais importante e bem estudada modificação pós-traducional. Exerce papel crucial em inúmeros processos celulares; muitos receptores e enzimas são “ligados” ou “desligados” pela fosforilação e desfosforilação. O controle da atividade enzimática pela fosforilação é responsável por diversas vias de transdução de sinal, pelo controle do ciclo celular e muitos outros eventos celulares cruciais.

A primeira vista pode parecer que a simples adição de um grupo fosfato não deveria ser tão importante. No entanto, o grupo fosfato é fortemente negativo, então sua adição induz forças na cadeia protéica que podem levar a uma radical alteração em sua conformação. Desse modo, uma proteína pode expor os aminoácidos antes escondidos em seu centro e mudar muito suas característica. Por exemplo, uma proteína apolar e hidrofóbica pode se tornar polar e hidrofílica.

A poli-fosforilação também é um processo importante. A proteína p53, (já foi “molécula do ano”, é conhecido como o guardião do DNA) de crucial importância para a manutenção da integridade do material genético e para o bom andamento do ciclo celular, possui 18 sítios de fosforilação. Isso decorre principalmente de sua importância; sua atividade precisamente ser finamente regulada, pois quando muito ativa ela induz a apoptose e quando muito inativa o desenvolvimento de câncer é muito provável.

[editar] Formação de pontes dissulfeto

Modificações pós-traducionais podem levar a formação de pontes dissulfeto, o que altera drasticamente a estrutura tridimensional da proteína em questão.

Pontes dissulfeto são ligações fortes covalentes entre dois grupos sulfidril ( -SH ), quase sempre da cadeia lateral de cisteína. Essa ligação é muito importante para a formação da estrutura terciária de proteínas e conseqüentemente para a função destas.

Em células eucarióticas as pontes dissulfeto são formadas no lúmen do [[retículo endoplasmático rugoso|RER (retículo endoplasmático rugoso)]], porque esse ambiente, ao contrário do citosol, é um meio oxidativo.

Sendo assim, pontes dissulfeto são desfeitas no citosol, portanto apenas proteínas lisossomais, secretórias e do glicocálice as possuem.

Há exceções notáveis para esta regra. Por exemplo, proteínas citoplasmáticas possuem resíduos de cisteína muito próximos que funcionam como detectores do potencial redutivo do citosol; quando este cai, os resíduos se oxidam, formando pontes dissulfeto e disparando mecanismos celulares de resposta.

[editar] Glicosilação

É a adição de sacarídeos a cadeias protéicas. Este processo é primordial para a formação das proteínas de membrana e secretórias.

Há dois tipos de glicosilação: a nitrogênio-glicosilação, que ocorre no nitrogênio da amida de cadeias laterais de asparagina e a oxigênio-glicosilação, que ocorre no hidróxi oxigênio de serina e treonina.

As cadeias de polisacarídeas adicionadas as proteínas tem diversas funções: experimentos mostraram que sem elas, algumas proteínas não se enovelam corretamente e outras tem sua vidamédia muito diminuída. A glicosilação também desempenha uma papel central na adesão célula-célula.

[editar] Sulfatação

Ocorre em resíduos de tirosina de proteínas como o fibrinogênio e proteínas que serão secretadas (por exemplo a gastrina).

O grupo sulfato uma vez adicionado não será mais removido, sendo assim, ele é não usado para a regulação protéica como a fosforilação, só é adicionado quando necessário para a função biológica daquela proteína.

[editar] Metilação

É a substituição de um hidrogênio (H) por um grupo metil (CH3).

Em sistemas biológicos essa reação é catalisada por enzimas e está envolvida na modificação de metais pesados, na regulação da expressão gênica e no metabolismo de RNA.

A metilação de DNA é um tema vasto, muito importante e estudado atualmente.

Em proteínas a metilação ocorre em resíduos de arginina ou lisina. A metilação protéica é hoje mais bem conhecida em histonas, as proteínas responsáveis pelo enovelamento das fitas de DNA. A transferência de grupos metil de S-adenosil metionina (SAM, um cofator enzimático presente em todas as células eucarióticas) para histonas é catalisada por enzimas conhecidas como histona metil transferases. A metilação das histonas pode influenciar na expressão gênica, sendo portanto um fator epigenético.

[editar] Zimogênios

Zimogênios ou pró-enzimas são precursores inativos de proteínas precisam ser clivados em um ponto específico para dar origem a proteínas funcionais.

A síntese de proteínas em forma de zimogênios é uma estratégia utilizada pela célula para evitar que uma proteína exerça uma atividade perigosa em hora e local errado. Por exemplo, as proteínas com função digestiva não podem se tornar ativas no citosol porque começariam a degradar deliberadamente outras proteínas, então a célula sintetiza essas proteínas numa forma inativa (os zimogênios). Exemplos conhecidos são a tripsina e a quimiotripsina.

As caspases, responsáveis pelo disparo do processo de apoptose, também só podem se tornar ativas em situações específicas, por isso são também sintetizadas na forma de pró-enzima.

A modificação pós-traducional em questão é a clivagem de zimogênios.

[editar] Referências

Van G. Wilson (Ed.) (2004). Sumoylation: Molecular Biology and Biochemistry. Horizon

Bioscience. ISBN 0-9545232-8-8.

Malakhova, Oxana A.; Yan, Ming; Malakhov, Michael P.; Yuan, Youzhong; Ritchie, Kenneth J.;

Kim, Keun Il; Peterson, Luke F.; Shuai, Ke; and Dong-Er Zhang. (2003). Protein ISGylation modulates the JAK-STAT signaling pathway. Genes & Development 17 (4), 455-460.