Zidovudin

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Bezeichnungen
Freiname	Zidovudine
IUPAC-Name	1-[(2R,4S,5S)- 4-Azido-5-hydroxymethyl-oxolan-2-yl]- 5-methyl-pyrimidin-2,4-dion
Summenformel	C10H13N5O4
CAS-Nummer	30516-87-1
Strukturformel
Chemisch-physikalische Daten
Molmasse	267,242 g/mol
Schmelzpunkt	106-112 °C
Siedepunkt	–

Zidovudin (auch Azidothymidin, kurz AZT) ist ein chemisches Analogon des Nukleosids Thymidin. Pharmakologisch gehört es zu den Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI), einer Gruppe von antiretroviralen Substanzen.

Es wird unter dem Handelsnamen Retrovir^® bzw. Retrovis^® der Firma GlaxoSmithKline vertrieben.

Inhaltsverzeichnis 1 Chemie 2 Geschichte 3 Wirkungsweise 4 Nebenwirkungen 5 Literatur und Referenzen

[Bearbeiten] Chemie

AZT ist ein Nukleosid aus Thymin und einer modifizierten Desoxyribose mit einer Azidfunktion statt der Hydroxygruppe an 3'-Position.

[Bearbeiten] Geschichte

AZT wurde erstmals 1964 von Jerome Horowitz synthetisiert, der zu dieser Zeit als Wissenschaftler an der Michigan Cancer Foundation arbeitete. Ursprüngliches Ziel war es, ein Medikament zur Behandlung von Krebs zu entwickeln, was jedoch nicht gelang. Im Februar 1985 konnte schließlich der NIH-Wissenschaftler Hiroaki Mitsuya die Wirksamkeit der Substanz gegen HIV nachweisen. Diese beruht auf der Fähigkeit des Medikaments, die Aktivität des Enzyms Reverse Transkriptase (RT) zu blockieren. Dieses Enzym nutzt das HI-Virus zur Replikation seiner RNA, also für das Umschreiben seines Genoms in DNA. Es erfüllt damit eine entscheidende Funktion bei der Vermehrung des Virus. Kurz darauf wurden die Rechte an der Substanz von dem Pharmakonzern Burroughs-Wellcome (jetzt GlaxoSmithKline) aufgekauft, der 1986 ein Patent auf AZT beantragte. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erteilte am 20. März 1987 die Zulassung für AZT als Medikament zur Behandlung von HIV; 1990 erfolgte die Zulassung als Präventionsmedikament. In den Anfängen der AZT-Behandlung wurden wesentlich höhere Dosen verabreicht, als es heute der Fall ist: Üblich waren 400 mg alle vier Stunden (sogar nachts). Aus diesem Grund kamen schwere Nebenwirkungen, u. a. Anämien, vor. Moderne Behandlungspläne sehen geringere Dosen vor, die nur zwei- bis dreimal am Tag verabreicht werden. Unter einer Monotherapie oder einer Zweierkombination werden selten mehr als 500-600 mg AZT pro Tag gegeben. Ziel ist es, die Lebensqualität des Patienten insgesamt zu verbessern. Außerdem wird AZT heute nahezu immer mit anderen Medikamenten kombiniert, um einer Mutation des HI-Virus in eine AZT-resistente Form entgegenzuwirken – es ist wesentlich unwahrscheinlicher, dass das Virus zwei Resistenzen entwickelt.

[Bearbeiten] Wirkungsweise

Die Azidgruppe erhöht die lipophile Natur des AZT, so dass es leicht mittels Diffusion Zellmembranen passieren und so auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Zelluläre Enzyme wandeln AZT in drei aufeinanderfolgenden Schritt in das wirksame 5’-Triphosphat (AZTTP) um. AZT-5’-Triphosphat entfaltet seine Wirkung nun auf zweierlei Art: als Nukleosidanalogon und somit konkurrierendes Substrat zum Thymidintriphosphat bedingt es die kompetitive Hemmung der Reversen Transkriptase des HIV. Durch seinen Einbau in die DNA stoppt es zum anderen die virale DNA-Synthese. Letzteres hat seine Ursache in der Abwesenheit einer 3`-Hydroxylgruppe im AZT, welches das Anfügen weiterer Nukleotide in die DNA-Kette unmöglich macht. Studien haben gezeigt, dass der Kettenabbruch der entscheidende Faktor der inhibitorischen Wirkung des AZT ist. AZT hemmt die virale RT ca. hundertmal effektiver als die zelluläre DNA-Polymerase. AZT hydrolysiert ausserdem zum 3'-Amino-2'-desoxythymidin, dessen Triphosphat ein Substrat der DNA-Polymerase α ist.

[Bearbeiten] Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen und gelegentlich auch Fieber. Schwerere Nebenwirkungen, insbesondere Anämie (Blutarmut) und Neutropenie und Leukopenie (Verminderung der weißen Blutzellen), sind von der Dosis und der individuellen Konstitution des Patienten abhängig. Da AZT heute in wesentlich geringeren Dosen verabreicht wird als zu Zeiten der Einführung des Medikaments, treten schwere Nebenwirkungen nur noch gelegentlich auf. So werden Blutarmut und Verminderung der Leukozytenzahl, insbesondere wenn AZT im Rahmen einer Dreierkombination zusammen mit einem Proteasehemmer eingenommen wird, nur sehr selten beobachtet.

Die beschriebenen unerwünschten Nebenwirkungen von AZT könnten in der Empfindlichkeit der γ-DNA-Polymerase begründet sein; diese Polymerase ist ein Enzym in den Mitochondrien der Zellen, welches möglicherweise von AZT in seiner Funktion beeinträchtigt wird. Die mitochondriale Toxizität von AZT und die dadurch verursachten Zellschädigungen sind bereits intensiv untersucht worden [1].

[Bearbeiten] Literatur und Referenzen

1. De Clercq, E: HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors. Biochemical Pharmacology 1994; Vol. 47, No 2 pp. 155-169
2. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M.: Pharmacology, 3^rd edition. Pearson Professional Ltd, 1995.
3. Balzarini J., Naesens L., Aquaro S., Knispel T., Perno C.-F., De Clercq E., Meier C.: Intracellular Metabolism of CycloSaligenyl 3’-Azido-2’-3’-dideoxythymidine Monophosphate, a Prodrug of 3’-Azido-2’-3’-dideoxythymidine (Zidovudine). Molecular Pharmacology 1999; 56: pp. 1354-1361
4. AZT-Retrovir Label
5. AIDS-Kritik
6. AZT- Gift auf Rezept; Die Toxizität der AIDS-Medikamente
7. Yamaguchi T, Katoh I, Kurata S.: "Azidothymidine causes functional and structural destruction of mitochondria, glutathione deficiency and HIV-1 promoter sensitization.", Eur J Biochem. 2002 Jun;269(11):2782-8 Fulltext PMID:12047388
8. de la Asuncion JG, Del Olmo ML, Gomez-Cambronero LG, Sastre J, Pallardo FV, Vina J.: "AZT induces oxidative damage to cardiac mitochondria: protective effect of vitamins C and E.", Life Sci. 2004 Nov 19;76(1):47-56. PMID: 15501479
9. Papparella I, Ceolotto G, Berto L, Cavalli M, Bova S, Cargnelli G, Ruga E, Milanesi O, Franco L, Mazzoni M, Petrelli L, Nussdorfer GG, Semplicini A.: "Vitamin C prevents zidovudine-induced NAD(P)H oxidase activation and hypertension in the rat.", Cardiovasc Res. 2007 Jan 15;73(2):432-8, PMID: 17123493
10. Feola DJ, Garvy BA.: "Combination exposure to zidovudine plus sulfamethoxazole-trimethoprim diminishes B-lymphocyte immune responses to Pneumocystis murina infection in healthy mice", Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):193-201 PMID: 16467325
11. Collier AC, Helliwell RJ, Keelan JA, Paxton JW, Mitchell MD, Tingle MD.: "3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT) induces apoptosis and alters metabolic enzyme activity in human placenta.", Toxicol Appl Pharmacol. 2003 Oct 15;192(2):164-73 PMID: 14550750
12. Benveniste O, Estaquier J, Lelievre JD, Vilde JL, Ameisen JC, Leport C.: "Possible mechanism of toxicity of zidovudine by induction of apoptosis of CD4+ and CD8+ T-cells in vivo.", Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001 Dec;20(12):896-7 PMID: 11837644
13. Walker UA: "Mitochondriale Toxizität von Nukleosidanaloga" hiv.net
14. Mondal D, Pradhan L, Ali M, Agrawal KC.: "HAART drugs induce oxidative stress in human endothelial cells and increase endothelial recruitment of mononuclear cells: exacerbation by inflammatory cytokines and amelioration by antioxidants.", Cardiovasc Toxicol. 2004;4(3):287-302 PMID: 15470276
15. de la Asuncion JG, del Olmo ML, Sastre J, Millan A, Pellin A, Pallardo FV, Vina J.: "AZT treatment induces molecular and ultrastructural oxidative damage to muscle mitochondria. Prevention by antioxidant vitamins.", J Clin Invest. 1998 Jul 1;102(1):4-9. PMID: 9649550
16. Garcia-de-la-Asuncion J, Gomez-Cambronero LG, Olmo ML, Pallardo FV, Sastre J, Vina J.: "Vitamins C and E prevent AZT-induced leukopenia and loss of cellularity in bone marrow. Studies in mice.", Free Radic Res. 2007 Mar;41(3):330-4. PMID: 17364962