HER2
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HER2（ハーツー）は、細胞表面に存在する約185 kDaの糖タンパクで、受容体型チロシンキナーゼである。上皮成長因子受容体 (EGFR、別名ERBB1) に類似した構造をもち、EGFR2、ERBB2、あるいはNEUとも呼ばれる。HER2タンパクをコードする遺伝子は HER2/neu、erbB-2 とも呼ばれる。
HER2タンパクは正常細胞において細胞の増殖、分化などの調節に関与しているが、何らかの理由でHER2遺伝子の増幅や遺伝子変異が起こると、細胞の増殖・分化の制御ができなくなり、細胞は悪性化する。HER2遺伝子はがん遺伝子でもあり、多くの種類のがんで遺伝子増幅がみられる。
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[編集] 発見の歴史
1985年、ヒトEGFRに類似した受容体型チロシンキナーゼがクローニングされ、ヒトEGFR関連物質2 human EGFR-related 2 の略よりHER2と名付けられた[1]。このHER2をコードする遺伝子は、ラットの神経膠芽腫 neuroglioblastoma 細胞株から見つかったがん遺伝子 neu に一致しており、同一のものと考えられた[1]。
また同時期、ヒト乳癌細胞や唾液腺腺癌で、トリ赤芽球症ウイルス avian erythroblastic leukemia virus のもつがん遺伝子 v-erbB に類似した遺伝子が増幅していることが発見された。ヒトEGFR遺伝子が v-erbBと相同性が高いことは知られていたが、この新たな遺伝子はEGFR遺伝子とは別個のものであり、ヒトEGFR遺伝子はc-erbB-1、この新たな遺伝子はc-erbB-2 と名付けられた。またこれは neu と同じものであることが確認された[2][3]。1986年 c-erbB-2遺伝子産物がチロシンキナーゼ活性を持った185 kDaの糖タンパクであることが確認された[4]。
[編集] 機能
HER2は心臓や神経の発達や維持に関与し、その他の細胞でも細胞増殖、分化などの調節に関与している。HER2遺伝子を人為的に欠失させたマウスは、心臓や神経系の発達障害により胎生期に死亡する[5]。また出生後に心筋のHER2遺伝子発現を人為的に低下させたマウスは拡張型心筋症を呈した[6][7]。同様に腸管の神経のHER2遺伝子発現を人為的に低下させたマウスは、腸管の発育不良、腸管拡張をおこし、ヒトヒルシュスプルング病に類似した病態を呈した[8]。
HER2タンパクは受容体型チロシンキナーゼであるが、HER2タンパクに結合する内因性リガンドは現在まで見つかっていない。活性化したEGFRや他のEGFRファミリー（HER3、HER4）と結合して二量体を形成し、シグナル伝達を行うと考えられている[9]。
[編集] 遺伝子
ヒトHER2をコードする遺伝子は、17番染色体長腕 (17q11.2-q12; 17q21.1) に存在する[10]。
[編集] 悪性腫瘍におけるHER2
HER2は正常細胞では、細胞の機能の調節に関与しているが、何らかの理由でHER2遺伝子に増幅や変異が起こると、がん遺伝子として働く。唾液腺腺癌[2]、胃癌、乳癌、卵巣癌[11]等多くのがんでHER2の遺伝子増幅がみられる。
またHER2タンパクを過剰発現する乳癌・卵巣癌は予後不良である[11]。ただし、これはHER2タンパクを標的とした治療を行う以前の話である。
[編集] HER2を標的にした治療
HER2タンパクを標的とした分子標的治療薬に、トラスツズマブがある。
[編集] トラスツマブ
トラスツズマブ（ハーセプチン®）はHER2タンパクに結合するモノクローナル抗体である。主にHER2タンパクを発現する乳癌に対する治療薬として用いられる[12]。
[編集] 参考文献
- ^ a b Coussens L, Yang-Feng TL, Liao YC, et al. "Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene." Science, Vol.230, No.4730, 1985, p.p. 1132-1139. PMID 2999974
- ^ a b Semba K, Kamata N, Toyoshima K, et al. "A v-erbB-related protooncogene, c-erbB-2, is distinct from the c-erbB-1/epidermal growth factor-receptor gene and is amplified in a human salivary gland adenocarcinoma." Proceedings of National Academy of Science of United States of America, Vol.82, No.19, 1985, p.p. 6497-6501. PMID 2995967
- ^ King CR, Kraus MH, Saronson SA. "Amplification of a novel v-erbB-related gene in a human mammary carcinoma." Science, Vol.229, No.4717, 1985, p.p. 974-976. PMID 2992089
- ^ Akiyama T, Sudo C, Ogawara H, et al. "The product of the human c-erbB-2 gene: a 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine kinase activity." Science, Vol.232, No.4758, 1986, p.p. 1644-1646. PMID 3012781
- ^ Lee KF, Simon H, Chen H, et al. "Requirement for neuregulin receptor erbB2 in neural and cardiac development." Science, Vol.378, No.6555, 1995, p.p. 394-398. PMID 7477377
- ^ Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. "ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy." Nature Medicine, Vol.8, No.5, 2002, p.p. 459-465. PMID 11984589
- ^ Ozcelik C, Erdmann B, Pilz B, et al. "Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy." Proceedings of National Academy of Science of United States of America, Vol.99, Bo.13, 2002, p.p. 8880-8885. PMID 12072561
- ^ Crone SA, Negro A, Trumpp A, et al. "Colonic epithelial expression of ErbB2 is required for postnatal maintenance of the enteric nervous system." Neuron, Vol.37, No.1, p.p. 29-40. PMID 12526770
- ^ Graus-Porta D, Beerli RR, Daly JM, Hynes NE. "ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling." EMBO Journal, Vol.16, No.7, 1997, p.p. 1647-1655. PMID 9130710
- ^ ERBB2 - Entrez Gene
- ^ a b Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. "Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene." Science, Vol.235, No.4785, 1987, p.p. 177-182. PMID 3798106
- ^ Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. "Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2." New England Journal of Medicine, Vol.344, No.11, 2001, p.p. 783-792. PMID 11248153
