Farmakokinetyka

Z Wikipedii

Farmakokinetyka jest dziedziną farmakologii ilustrującą zmiany stężenia leku w czasie. Płaszczyzną interpretacji procesów farmakokinetycznych (LADME) są badania in situ,in vivo, in vitro oraz in silico. Na pełny opis farmakokinetyczny leku składa się zbiór parametrów, uwzględniających procesy fizjologiczne i fizykochemiczne, jakim ulega w biofazie na przestrzeni czasu, charakteryzujący go w sposób matematyczny i statystyczny.

Narzędziami pozyskiwania danych do obliczeń farmakokinetycznych in vivo in vitro oraz in situ są metody chemii analitycznej. Obecnie główną metodą w tym zakresie jest chromatografia cieczowa (HPLC; UPLC) z zastosowaniem różnego typu detektorów. Są to głównie detektory typu MS/MS (spektrometria mas), FL (detektor fluorescencyjny), EC (detektor elektrochemiczny), DAD (detektor światła UV do widzialnego). W farmakokinetyce stosuje się również inne techniki analityczne bazujące na rozdziale chromatograficznym stanowią jednak pewien margines (metody z wyboru). Narzędziem analitycznym są również techniki immunochemiczne takie jak ELISA. Nie są jednak zalecanym narzędziem w analizie DMPK z uwagi na niską selektywność i specyficzność (przewodniki i dyrektywy FDA,EMEA). Narzędziami pozyskiwania danych do obliczeń farmakokinetycznych in silico są metody obliczeniowe z wykorzystaniem odpowiedniego oprogramowania np.: QSAR.

Spis treści 1 LADME 1.1 Uwalnianie substancji leczniczych (L) 1.2 Wchłanianie leku (A) 1.3 Dystrybucja (D) 1.3.1 Szybkość przepływu krwi 1.3.2 Transport leków przez błony biologiczne 1.3.3 Wiązanie leku z białkami krwi i tkanek. 1.4 Metabolizm leków (M) 1.4.1 Metabolizm leków wg Williamsa 1.4.2 Czynniki wpływające na metabolizm leków 1.5 Eliminacja – wydalanie leków (E)

[edytuj] LADME

Znajomość farmakokinetyki pozwala na indywidualną farmakoterapię chorego (monitorowanie stężenia leku we krwi) połączoną z obserwacją stanu klinicznego chorego.

Procesy, którym podlega lek od jego podania do usunięcia z organizmu określa się terminem LADME od pierwszych liter angielskich nazw: L – liberation (uwolnienie) A – absorbtion (wchłanianie) D – distribution (rozmieszczenie) M – metabolism (metabolizm) E – excretion (wydalanie)

[edytuj] Uwalnianie substancji leczniczych (L)

Szybkość uwalniania leków zależy od ich postaci. Proces ten polega na rozpadzie postaci leku (tabletki, drażetki, kapsułki), rozpuszczeniu substancji czynnej i dyfuzji tej substancji z miejsca podania do miejsca wchłaniania.

[edytuj] Wchłanianie leku (A)

Absorpcja czyli przenikanie przez błony biologiczne, zależy od drogi podania, właściwości fizykochemicznych leku, wielkości podanej dawki oraz od częstotliwości jego podawania. O szybkości wchłaniania decyduje szybkość rozpuszczania substancji czynnej, która zależy m.in. od wielkości cząsteczki i pH środowiska. Aby lek mógł wykazać swoje działanie terapeutyczne, musi być wchłonięty do krążenia ogólnego. Tylko leki podane drogą dożylną nie podlegają procesom wchłaniania, ponieważ tak podane bezpośrednio mieszają się z krwią. W tym przypadku nie zachodzą też procesy uwalniania.

Podanie pozanaczyniowe nie gwarantuje całkowitego wchłonięcia leku do krążenia ogólnego. Najczęściej podaje się leki drogą doustną, która jest wygodna i bezpieczna, ale działanie tak podanych leków jest słabsze i pojawia się wolniej. Leki podane p.o. (łac. per os - doustnie) ulegają wchłonięciu w górnym odcinku przewodu pokarmowego, głównie na drodze dyfuzji biernej. W ten sposób wchłaniają się leki o charakterze kwaśnym, słabo zjonizowane, natomiast te o charakterze słabych zasad wchłaniają się w jelicie cienkim. Na wchłanianie leków w istotny sposób mogą wpływać zmiany pH w przewodzie pokarmowym, obecność pokarmu w żołądku, wzmożona perystaltyka jelit czy schorzenia przewodu pokarmowego. Leki po wchłonięciu z przewodu pokarmowego przechodzą żyłą wrotną do wątroby, gdzie ulegają biotransformacji. Ten proces nosi nazwę efektu pierwszego przejścia. Intensywnemu metabolizmowi w efekcie pierwszego przejścia podlega np. propranolol. Metabolizm ten może unieczynnić znaczną część podanego leku zanim osiągnie on krążenie ogólne.

[edytuj] Dystrybucja (D)

Substancja lecznicza po wchłonięciu się do krwi (kompartment 1) – z bezpośredniego podania dożylnego lub po wchłonięciu z miejsca podania, ulega dystrybucji do kompartmentu 2, czyli tkankowego (tkanka wątrobowa, kostna, płyny ustrojowe i inne). Proces dystrybucji polega na przenikaniu leków i ich metabolitów przez błony biologiczne na zasadzie biernego i aktywnego transportu. O procesie dystrybucji decyduje szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy, szybkość transportu przez określone błony biologiczne oraz wiązanie leku z białkami krwi i tkanek.

[edytuj] Szybkość przepływu krwi

Biorąc pod uwagę, że szybkość przepływu krwi poprzez poszczególne tkanki i narządy jest zróżnicowana, rozmieszczenie leków w poszczególnych tkankach i narządach jest różne. Do dobrze ukrwionych narządów należą: serce, mózg, nerki, płuca oraz gruczoły wydzielania wewnętrznego – dlatego transport leków do tych tkanek następuje szybciej niż np. do tkanki kostnej, która jest słabo ukrwiona.

[edytuj] Transport leków przez błony biologiczne

Odbywa się na zasadzie dyfuzji biernej – zgodnie z gradientem stężeń, czyli zawsze od stężenia wyższego do niższego i nie wymaga ze strony organizmu nakładów energii. O szybkości tego procesu decyduje wielkość cząsteczki stosowanego leku, rozpuszczalność w lipidach oraz stopień jonizacji – cząsteczki niezdysocjowane przechodzą przez błony łatwiej niż zdysocjowane. Biorąc pod uwagę fakt, że większość leków to związki o charakterze słabych kwasów lub zasad, o stopniu dysocjacji i transporcie decyduje pH środowiska.

Pewną odmianą dyfuzji biernej jest dyfuzja ułatwiona, która, podobnie jak bierna, nie wymaga nakładu energii i też odbywa się zgodnie z gradientem stężeń, przy udziale białek błonowych (nośników) dla przenoszenia substancji.

Transport czynny (aktywny) odbywa się wbrew gradientowi stężeń przy udziale nośników i nakładzie energetycznym dostarczonym przez ATP.

Pinocytoza – swoista forma transportu – przypomina fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi. Polega na wnikaniu kuleczek cieczy w postaci wodniczki do błony – w transporcie leków odgrywa małą rolę.

[edytuj] Wiązanie leku z białkami krwi i tkanek.

Lek po wchłonięciu z miejsca podania do krwi wiąże się z białkami, głównie z albuminami. Kompleks lek–białko nie może przechodzić przez błony biologiczne (stanowi magazyn leku), nie ulega metabolizmowi ani wydalaniu. Tylko frakcja wolna może wywierać efekt farmakologiczny, ulegać procesowi biotransformacji oraz wydaleniu z organizmu.

Wiązanie leków z białkami jest odwracalne, zależy od pH środowiska, temperatury oraz właściwości fizykochemicznych leku. Stopień wiązania leku z białkami osocza jest jednym z podstawowych czynników warunkujących czas jego działania. W przypadku silnego wiązania leku z białkami (np. 98%) tylko około 2% wprowadzonej dawki leku pozostaje we krwi jako frakcja wolna i tylko ta część może przenikać do tkanek. Wolna frakcja leku znajdując się w tkance w pobliżu receptora może z nim reagować wywierając efekt farmakologiczny. Leki wiążące się w dużym stopniu z białkami osocza działają długo. Natomiast te, które wiążą się z białkami w małym stopniu wydalane są szybko i wywierają działanie krótkotrwałe.

Wiązanie leków z białkami krwi i tkanek jest ważnym czynnikiem warunkującym ich rozmieszczenie w organizmie i wpływa na objętość dystrybucji (Vd), która określa zależność między ilością leku w organizmie a stężeniem leku we krwi.

[edytuj] Metabolizm leków (M)

Metabolizm (biotransformacja) leków jest biochemicznym procesem przemian leków w organizmie. Proces ten zachodzi głównie w mikrosomach wątroby, które zawierają aktywne układy enzymatyczne. Aktywność tych enzymów zależy od wielu czynników, takich jak: temperatura ciała, płeć, wiek, a także stany patologiczne ustroju, m.in. choroby miąższu wątroby. Reakcje biochemiczne związane z metabolizmem leków zachodzą w dwóch fazach.

[edytuj] Metabolizm leków wg Williamsa

Reakcje I fazy – to procesy rozkładu, do których zalicza się: utlenianie, redukcję, hydrolizę itp. Procesy rozkładu:

• mogą spowodować unieczynnienie leku
• mogą stanowić przygotowanie do II fazy biotransformacji
• mogą zmienić charakter leku – kierunek i siłę działania

W wyniku zachodzących przemian I fazy powstające metabolity mogą być farmakologicznie nieaktywne i jako takie zostają z organizmu wydalone lub mogą tworzyć związki o działaniu leczniczym silniejszym niż pierwotnie podany lek. Przykładem aktywnych metabolitów jest morfina (metabolit kodeiny).

Reakcje II fazy to procesy syntezy, do których zalicza się : acetylację, sprzęganie z aminokwasami, kwasem glukuronowym czy siarkowym.

Sprzęganie polega na łączeniu się leku lub jego metabolitu z endogennym substratem. W wyniku tych reakcji powstają związki nieczynne, niespolaryzowane, które szybko ulegają wydaleniu z ustroju. Szybkość biotransformacji zależy między innymi od czynników genetycznych warunkujących zdolność organizmu do szybkiego lub wolnego metabolizowania określonych leków.

[edytuj] Czynniki wpływające na metabolizm leków

1. czynniki genetyczne
2. płeć – decydujące znaczenie ma większa aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby u mężczyzn niż u kobiet, stąd szybszy metabolizm leków u mężczyzn
3. wiek – stwierdzono mniejszą aktywność enzymów mikrosomalnych u noworodków, co powoduje, że większość leków jest dla nich toksyczna. Aktywność tych enzymów zmniejsza się również w starszym wieku.
4. stany patologiczne – prowadzą do upośledzenia biotransformacji leków i przedłużenia czasu ich działania
5. droga podania – po doustnym podaniu niektórych leków stwierdza się nasilenie metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia)
6. interakcje – leki wpływające na aktywność enzymów mikrosomalnych mogą zmieniać metabolizm innych podawanych jednocześnie leków (np. fenobarbital pobudza metabolizm difrenylohydantoiny)

[edytuj] Eliminacja – wydalanie leków (E)

Leki i ich metabolity mogą być wydalane z ustroju z moczem, żółcią, śliną, potem, mlekiem matki oraz z wydychanym powietrzem. Najważniejszą drogą eliminacji leku z organizmu są nerki. Tak wydalane są np.: doksycyklina czy streptomycyna. W stanie upośledzonej czynności nerek może dochodzić do znacznego wzrostu stężenia leku we krwi, stąd konieczna jest modyfikacja jego dawkowania.

Drugim ważnym narządem odpowiedzialnym za eliminację leku jest wątroba. Leki są wydalane z żółcią w postaci niezmienionej lub w formie metabolitów. Przykłady: propranolol, diazepam.

Wydalanie leków przez płuca oraz za pośrednictwem gruczołów wydzielania zewnętrznego odgrywa mniejszą rolę w procesie eliminacji leku z organizmu. Jego eliminacja ze śliną może prowadzić do działań niepożądanych, np. przerost dziąseł po fenytoinie czy przebarwienie zębów po antybiotykach.

Leki stosowane u matek karmiących mogą być wydalane z mlekiem, stąd mogą też wpływać na noworodka.