Пеницилин
Из пројекта Википедија
Пеницилини представљају групу бета-лактамских антибиотика који се користе у лечењу инфекција изазваним у првом реду грам-позитивним бактеријама. Пеницилин уједно подразумева и било којег представника ове групе. Пеницилин је најстарији примењивани и масовно произвођени антибиотик.
Садржај |
[уреди] Историја
Иако постоји низ записаних трагова о употреби плесни рода Penicillium у лечењу различитих инфекција као и о бактерицидном ефекту које би ове плесни испољавале у близини колонија бактерија, све до раног 20. века није дошло до значајнијег напретка у разумевању механизма ових ефеката као ни у изоловању активног састојка који утиче на бактерије.
Иако се револуционарно откриће приписује традиционално Александру Флемингу, важно је напоменути два имена која су дошла веома близу ономе што је Флеминг довршио. 1897. француз Ернест Душесн је забележио лековите особине плесни Penicillium glaucum. У својим испитивањима, Душесн је убризгавао препарат ове плесни (у нерафинираном облику) у морске прасиће заражене тифусом, са успешним излечењем код већине. Ипак, Институт Пастер је његово откриће игнорисао и оно је на неко време заборављено.
Нешто времена касније, 1923., сарадник овог института, костариканац Пикадо Твајт, успешно је код института регистровао лековитост плесни Penicillium.
Ипак, важно је нагласити да ова два доприноса пре Флеминга никако претерано не умањују његово откриће. Наиме, иако је могуће да је он знао за лековита својства ових плесни, и самих их је забележио за време рада у болници св. Марије у Лондону. Он је 1928. закључио да је бактерицидан ефекат, који поменуте плесни показују када са ставе у близини колоније бактерија (у његовом случају радило се о Penicillium notatum и стафилококама), производ дејства неке специфичне супстанце коју синтетише и ослобађа плесан. Флеминг је, дакле, први који је јасно раздвојио дејство специфичне супстанце и плесни генерално. Ипак, он је иницијално био далеко од изоловања те супстанце. Шта више, Флеминг је до 1931. након низа тестирања, престао рад на пеницилину убеђен да структура те активне супстанце није стабилна и да не може да остане довољно дуго у организму да би постигла бактерицидан ефекат. До 1934. он се предомишља и опет приступа испитивању пеницилина покушавајући све до 1940. да нађе некога ко би га пречистио.
Значајан напредак на пољу производње пречишћеног пеницилина, направио је 1939. године тим истраживача предвођен аустралијанцем Хауард Волтер Флоријем и Борисом Чејном. Радећи на Универзитету у Оксфорду, они су успешно користили дозе пречишћеног пеницилина у лечењу инфицираних мишева, али дозе којима су располагали су у почетку биле премале да би их користили код људи. Рад на проналаску ефикасног начина масовне производње пеницилина настављен је низ година. За време Другог светског рата, употреба пеницилина је знатно смањила број копликација узрокованих инфицираним ранама. Међутим, пеницилин је био веома ограничено доступан. Ситуацију је погоршавало и кратко време реналног излучивања од око 3 до 4 сата, што је значило да су дозе морале да буду учестале ради постизања жељеног ефекта. Како ово није било адекватно решење, истраживачи су фокусирали рад ка проналажењу супстанце која би приликом заједничке примене са пеницилином инхибирала његово излучивање. У ту сврху коришћен је пробенецид.
За рад на открићу и масовној производњи пеницилина Флемингу, Флорију и Чејну 1945. додељена је Нобелова награда.
Исте године британска хемичарка Дороти Хоџкин открила је употребом рендгенске кристалографије хемијску структуру пеницилина. Ово откриће је омогућило производњу хемијски модификованих одн. полу-синтетских пеницилина са далеко већом стабилношћу и побољшањима по питању ширине спектра дејства.
[уреди] Хемијска структура и механизам деловања
 |
За више информација погледајте Бета-лактамски антибиотици. |
Структура пеницилина била је све до 1945. непознаница. Отприлике у ово време, британска научница Дороти Хоџкин, примењивала је пионирске технике рентгенске кристалографије у сврху постављања хемијских структура веома комплексних биохемијских једињења. Хоџкинова је веома рано потврдила претпоставку која је постојала од раније - да структура пеницилина свакако има циклични карактер. Ипак, узевши у обзир молекулску формулу пеницилина, Хоџкинова је сматрала да је немогуће распоредити тај број угљеникових атома у јединствен прстен, јер би таква структура била потпуно нестабилна. Хоџкинова је даље претпоставила да пеницилин има бар два прстена. Употребом кристалографије код бензилпеницилина, она је даље закључила да молекул кристалише на бар четири начина, што је претстављало даљи проблем. Коначно, 1945., Дороти је дала структуру бензилпеницлина какву и данас познајемо, бициклични систем са веома важним, бета-лактамски прстен.
Сви пеницилини деле заједничку општу молекулску формулу: R-C9H11N2O4S, где је R неки бочни низ. Осим тога структуре свих пеницилина дела један исти заједнички део - језгро пеницилина. Управо у овом његовом делу лежи и одговор на питање механизма дејства. Генерално говорећи, пеницилин као и сви бета-лактамски антибиотици делује бактерицидно инхибирајући стварање ћелијског зида бактерије. Бета-лактамски прстен (четворочлани прстен са три угљеника и атомом азота) везује се за ензим транспептидазу која је одговорна за стварање пептидогликанских веза код молекула који чине ћелијски зид бактерија. На овај начин бета-лактамски прстен инхибира дејство поменутог ензима па самим тим и стварање постојаних мукопептида што потпуно слаби мембрану бактерије. Ово заузврат, проузрокује њену смрт, било приликом следеће деобе или прогресивном разградњом одн. хидролизом ћелијског зида.
[уреди] Биосинтеза пеницилина
Пеницилин је продукт метаболизма малог броја филаментозних гљива, међу којима су најпознатије Penicillium chrysogenum и Aspergillus (Emericella) nidulans.
У синтези пеницилина учествује три ензима - ACVS (δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеинил-D-валин синтетаза), IPNS (изопеницилин Н синтетаза) и IAT (ацил-коензим А:изопеницилин Н ацилтрансфераза). ACVS катализује синтезу ACV трипептида од почетних метаболита - L-α-аминоадипске киселине, L-цистеина и D-валина. IPNS катализује стварање прстена унутар ACV трипептида чиме као продукт настаје изопеницилин Н. Ове реакције се одвијају у цитоплазми. Трећи ензим (IAT) смештен је у микротелашцима где катализује пренос ацил-групе на изопеницилин Н.
Ензими синтезе пеницилина су продукти гена acvA (pcbAB), ipnA (pcbC) and aatA (penDE), који су физички организовани у генске кластере на истом хромозому. Код различитих врста гљива овај генски кластер се налази на различитом хромозому.
Иако продукција пеницилина као секундарног метаболита није од животног значаја за преживљавање гљива, одређени еколошки фактори (фактори станишта) утичу на регулацију експресије поменутих гена, нпр. киселост подлоге и количина хранљивих материја.
[уреди] Производња
|
За више информација погледајте Производња антибиотика. |
Рад на развитку ефикасног начина производње великих количина пеницилина уједно је био и прекретница у развитку индустријских техника производње антибиотика. Ово је у највећој мери заслуга Флорија и Чејна. Индустријска производња пеницилина је од тад усавршена, али се и даље њена суштина своди на следеће.
Процес се назива ферментација. У велике резервоаре стављају се медијуму раста (често се назива и подлога), који су суштински супстанце које фаворизују раст изабране плесни. У случају пеницилина то је Penicillium notatum. Услови у овим резервоарима се пажљиво контролишу: за успешно завршен процес као и повољан принос потребно је константно одржавати оптималну температуру, концентрације хранљивих састојака и кисеоника, као и pH. Како су антибиотици секундарни метаболити, пажљиво регулисање величине популације је такође од пресудног значаја. Након завршене ферментације, приступа се изоловању пеницилина из раствора, његовом пречишћавању, и накнадној, уколико је то потребно, хемијској модификацији.
[уреди] Варијанте у употреби
У клиничкој употреби налази се више пеницилина, уколико пеницилин посматрамо као специфичног припадника (ужег спектра од групе) групе пеницилина.
[уреди] Бензилпеницилин (пеницилин G)
Бензилпеницилин је најчешће употребљивани вид пеницилина за лечење средње до умерено-јаких инфекција изазваних сензитивним бактеријама. Примењује се у више облика, најчешће у облику његове добро растворне калијумове соли. Бензилпеницилин је могуће примењивати искључиво интрамускуларно и то у амбулантном или болничком окружењу, због могућих нежељених ефеката. Орална примена није могућа зато што бензилпеницилин није стабилан у хлороводоничној киселини (присутној у желуцу). Интрамускуларна примена има и ту предност јер се њоме постиже дуготрајна висока концентрација у ткивима, која није могућа оралном применом других верзија. Како је овај вид апликације пеницилина често неугодан, многе фармацеутске куће се опредељују да овај вид пеницилина у препаратима комбинују са прокаин бензилпеницилином. Прокаин бензилпеницилин је комбинација бензилпеницилина са анестетиком прокаином. На овај начин, приликом примене препарата, постиже се анестетички ефекат локалног карактера, што умањује карактеристичну нелагодност.
Употреба бензилпеницилина и прокаин бензилипеницилина индикована је код случајева стрептококних инфекција горњих респираторних органа, некомпликованих пнеумококних пнеумонија, код сифилиса и дифтерије. Дозирање се пажљиво одређује од пацијента до пацијента у зависности од тежине инфекције као и општег стања. Терапија углавном траје од 7 до 10 дана. Може да се користи и у профилакси, у предоперативном току.
Бензилпеницилин у облику бензатин бензилпеницилина се често примењује у профилакси и када је потребно одржање мале количине бензилпеницилина на дужи временски рок. Након примене једне интрамускуларне дозе, мале концентрације остају у телу 2-4 недеље. Овај ефекат је производ лаганог ослобађања бензатин бензилпеницилина из ткива у крвоток, где се он хидролизује и синтетише у бензилпеницилин in vivo.
[уреди] Феноксиметилпеницилин (пеницилин V)
Феноксиметилпеницилин је верзија пеницилина погодна за оралну примену, најчешће у облику бензатин феноксиметилпеницилина. Стабилан је у киселој средини желуца, али се применом ове варијанте не постиже дуготрајна концентрација у ткивима, тако да је погодан само код таквих инфекција где дуготрајне више концентрације нису неопходне. Препарат се брзо ресорбује из танког црева али и брзо излучује.
Индикован је у лечењу стрептококних инфекција горњих респираторних органа као што су тонзилитис и фарингитис, код блажих инфекција меких ткива и коже, и у неким случајевима у профилакси. Терапија траје углавном између 7 и 10 дана. На примену феноксиметилпеницилина могуће је прећи након примене бензилпеницилина код инфекција у рецесији.
[уреди] Резистентност
Први случај резистентности на пеницилин забележен је већ 1947. године, так пар година након омасовљења његове примене. Проблем резистентности у почетку није био веома озбиљан. Код неких сојева бактерија јавља се способност лучења специфичног ензима - бета-лактамазе (често се назива и пеницилаза) - која разара бета-лактамски прстен код пеницилина (али и неких других бета-лактамских антибиотика) притом инактивишући цео молекул и чинећи га безопасним по бактерију. Други начин стварања резистентности код бактерија је модификација протеина у зиду ћелије за које се пеницилин нормално везује, спречавајући његов ефекат на ћелијски зид.
Иако овај проблем иницијално није био претерано тежак и случајеви резистентности ретки, неодговорна и недовољно информисана употреба пеницилина је довела до ескалације поменутог проблема. Наиме, пеницилин је веома широко преписиван чак и када је то било потпуно непотребно (нпр. у случајевима вирусних инфекција, где антибиотици нимало не помажу). Шта више, многи пацијенти би прекинули терапију одмах након нестанка симптома болести, када суштински није дошло до излечења. Оваква шема понашања фаворизовала је резистентне сојеве, који почињу да се јављају све чешће. Тако данас постоји низ бактеријских сојева који уопште не реагују на третман пеницилином, иако су пре неколико деценија били веома сензитивни на њега. Иако бета-лактамаза генерално разара бета-лактамски прстен, нису сви бета-лактамски антибиотици подложни, неки су хемијски модификовани тако да она на њих не утиче и они се могу успешно користити у третману иначе резистентних сојева. Ипак, одговорна и промишљена употреба антибиотика остаје приоритет и неопходност.
Важно је напоменути и да иако његов клинички значај (и заступљеност) полако опада, пеницилин остаје један од најчешће употребљиваних и ефикасних антибиотика.
[уреди] Даљи развој пеницилина
Иако сензација у почетку, неке од реалних мана првобитног пеницилина ускоро су постале очигледне. Релативно узак спектар дејства, као и слаба активност оралног облика пеницилина - феноксиметилпеницилина - усмерили су истраживаче ка побољшању спектра као и оралне биорасположивости пеницилина. Предуслов за тако нешто, свакако је било откриће структуре пеницилина из 1945. године.
Први конкретан развитак било је откриће и употреба ампицилина, који има шири спектар, посебно када је реч о грам-негативним бактеријама на које је бензилпеницилин слабо деловао. Амоксицилин је био велики следећи напредак, и осим што је имао све позитивне стране ампицилина, веома је добро прилагођен оралној примени.
Са ескалацијом проблема појаве резистентних сојева, јавила се и потреба за развитком пеницилина који неће бити осетљиви на дејство бета-лактамазе. Флуклоксацилин, диклоксацилин и метицилин су били производи тих истраживања. Међутим, иако су решавали проблем бета-лактамазе коју луче већина стафилокока, неки посебно резистентни сојеви Staphylococcus aureus показују резистентност чак и на метицилин, и њих није могуће третирати пеницилинима а у неким случајевима ни цефалоспоринима.
Тикарцилин и пиперацилин су последњи развијени пеницилини, примарно развијени за борбу са грам-негативним бактеријама. Приметно је било и да се са њима завршила корисност даљег развијања групе пеницилина. Ипак, наслеђе пеницилина је далеко веће. Невероватна ефикасност бета-лактамске функционалне групе користи се у другим великим групама антибиотика: у првом реду карбапенемима и посебно важним цефалоспоринима.
[уреди] Полу-синтетски пеницилини
Хемијском модификацијом пеницилина, његову структуру могуће је изменити додавањем специфичног бочног низа који у великој мери може да промени његова повољна дејства, нарочито проширењем спектра дејства, оралне биорасположивости и резистентности на бета-лактамазу.
Дата је листа полу-синтетских пеницилина, по заједничким особинама које деле:
[уреди] Средње широког спектра
Развијени ради побољшања иницијалног спектра дејства пеницилина, и олакшавања примене преферирајући орални унос.
[уреди] Пеницилини са инхибиторима бета-лактамазе
У многе препарате пеницилина, поред активног специфичног пеницилина, додаје се нека супстанца која служи као инхибитор бета-лактамазе и омогућава нормално дејство датог антибиотика. Иако то тако изгледа, ови препарати условно речено немају шири спектар јер он остаје идентичан са употребљеним антибиотиком, с тим да проблем сојева који луче бета-лактамазу бива у одређеној мери отклоњен. Ипак, њихова клиничка вредност је велика.
- Амоксицилин + клавуланска киселина
- Ампицилин + сулбактам
- Тикарцилин + клавуланска киселина
- Пиперацилин + тазобактам
[уреди] Бета-лактамаза резистентни пеницилини уског спектра
Развијени за борбу са сојевима стафилокока који луче бета-лактамазу.
- Метицилин
- Диклоксацилин
- Флуклоксацилин
[уреди] Пеницилини ширег спектра
У великој мери развијени за проширење спектра на грам-негативне бактерије.
- Пиперацилин
- Тикарцилин
- Азлоцилин
- Карбеницилин
[уреди] Нежељени ефекти
Пеницилини су, уопштено говорећи, супстанце ниске токсичности и сматрају се безбедним за примену.
Ипак, њиховом применом, као и применом било ког другог лека, могућа је појава нежељених ефеката. У око 1% пацијената јављају се: дијареја, мучнина, осип (раш), ринитис, уртикарија. Врло ретко (0,1%-1% пацијената) јављају се: повраћање, грозница, ангиоедем, ларингеални едем и еритем. Ретко се јавља и алергијска реакција на прокаин, код примене прокаин бензилпеницилина, која није везана за сам пеницилин. Понекад се јавља и бол или инфекција на месту интрамускуларне примене.
[уреди] Преосетљивост
Алергијске реакције приликом примене препарата пеницилина јевљају се код 0,4%-5% пацијената (али је литература ту јако подељена, неке студије дају и бројку од чак 10%). Те реакције варирају између оних релативно благих до екстремних алергијских реакција. Анафилакса се јавља код веома малог броја оних који примају пеницилин, око 0,01%. Међутим, због опасности од анафилактичког шока, интрамускуларна примена пеницилина се мора вршити било у амбулантним или болничким условима, јер захтева промптну реакцију (третман адреналином, интравенозним стероидима, обезбеђивање проходности дисајних путева, оксигенација).
Око 10% пацијената алергичних на пеницилин ће бити алергични и на све бета-лактамске антибиотике. Иако овај број није претерано велики, озбиљност могућих компликација не одобрава примену таквих антибиотика код пацијената преосетљивих на пеницилин. И ова цифра је предмет расправе, и варира између унакрсне алергије на пеницилин, његове деривате и цефалоспорине.
[уреди] Види још
- Антибиотици
- Бета-лактамски антибиотици
 |
Молимо Вас, обратите пажњу на важно упозорење у вези са темама о здрављу (медицини). |
