Penicillin
A Wikipédiából, a szabad lexikonból.
A penicillin elnevezés (néha PCN a rövidítése) a β-laktám antibiotikumok egy csoportját jelenti, melyeket az erre érzékeny, rendszerint Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére használnak. A „penicillin” nevet a csoport egyes tagjaira való hivatkozásként is használják. Mindegyik penicillin alapstruktúrája a Penam csoport, melynek képlete: R-C9H11N2O4S, ahol R a variábilis oldallánc.
Tartalomjegyzék |
[szerkesztés] Történet
A penicillin felfedezését rendszerint a skót Alexander Fleming nevéhez kötik, habár mások is észrevették a Penicillium antibakteriális hatását. Fleming 1928-ban a londoni St. Mary kórházban vette észre, hogy a Staphylococcus tenyészetébe került kékes-zöldes penész szennyeződés körül a baktériumok nem növekednek. Fleming arra a következtetésre jutott, hogy a penész olyan anyagot bocsát ki, mely gátolja a baktáriumok növekedését, és elpusztítja a baktériumokat. A penészt tiszta kultúrában is kitenyésztette, és felfedezte, hogy a Penicillium családba tartozó fajról van szó, melyet ma Penicillium notatum fajként ismerünk. Már ebben a korai szakaszban megállapították, hogy a penicillin leginkább a Gram-pozitív baktériumok ellen hatásos, ellenben a Gram-negatív szervezetekre és a gombákra hatástalan. Fleming kezdetben nagyon optimista volt a penicillin fertőzésekkel szembeni hatékonyságát illetőleg, ráadásul a szernek minimális toxikus hatása volt az akkori szerekhez képest.[1] További kísérletei után azonban Fleming úgy vélte, hogy a penicillin nem tud elegendően hosszú ideig az emberi szervezetben maradni ahhoz, hogy a patogén baktériumokat elpusztítsa. Ezért 1931-ben felhagyott a penicillin tanulmányozásával. 1934-ben kezdte újra a klinikai kísérleteket, és 1940-ben sikerült tisztított formában előállítani a szert.
1939-ben az ausztrál tudós Howard Walter Florey és kutatócsapata az Oxfordi Egyetem Patológiai Intézetében nagy előrelépést tett, mikor kimutatták a penicillin antibakteriális hatását in vivo. A humán felhasználásra tett kísérleteik azonban kudarcot vallottak, mivel nem állt rendelkezésre elegendő mennyiségű hatóanyag, de kísérleteik alátámasztották a penicillin ártalmatlanságát, sőt egereken sikeresen alkalmazták a szert. A penicillin első kísérleti felhasználására az oxford-i Radcliffe kórházban került sor. Emberi beteget a világon először 1942. március 14-én John Bumstead és Orvan Hess kezelt sikeresen penicillin-nel.[2][3]
A II. világháború alatt a szövetséges erők hadseregeiben a penicillin jelentősen csökkentette az elfertőződött sebek okozta halálozások és amputációk számát. A szer azonban nehezen volt hozzáférhető, melyet egyrészt az ipari méretű előállítás nehézségei, másrészt a penicillin szervezetből történő gyors kiürülése miatti szükségessé vált gyakori adagolás okoztak. A penicillineket a vese eltávolítja a szervezetből, a szer 80%-a a beadástól számított 3 órán berül kiürült. Ebben az időben gyakori eljárás volt a kezelt betegek vizeletének összegyűjtése, melyből izolálták penicillint és újra felhasználták[4]
Ez azonban nem volt kielégítő megoldás, és a tudósok új módszereket kerestek a penicillin kiürülésének lassítására. A gyors kiürülés oka a szerves sav szállító molekula, melyhez a penicillin hozzákötődött és kiürült. Abban bíztak, hogy találnak egy molekulát, mely a penicillin-nél jobban kötődik ehhez a szállító molekulához, és így a szervezet a penicillin helyett ezt a másik molekulát választaná ki a vizeletbe. A hugysavszint csükkentő probenecid alkalmasnak bizonyult erre a célra. Ha a probenecid-et és a penicillin-t egyszerre adták, a probenecid meggátolta a penicillin kiürülését, és hatásának idejét megnövelte. Az ipari méretű előállítás technikájának fejlődése és a félszintetikus penicillinek megoldották az ellátási problémákat, a probenecid használata pedig visszaszorult, ma már csak akkor használják, ha a fertőzés különösen magas penicillinkoncentrációt igényel. [4] [5]
A penicillin kémiai struktúráját Dorothy Crowfoot Hodgkin határozta meg az 1940-es évek elején, lehetővé téve így a szer szintetikus előállítását. Az ausztrál Howard Walter Florey vezetésével valamint Ernst Boris Chain és Norman Heatley részvételével egy oxfordi kutatócsoport fedezte fel, hogyan lehet a penicillint ipari méretekben előállítani. Florey és Chain 1945-ben Fleming-gel megosztva kaptak orvosi Nobel-díjat. A penicillin a legszélesebb körben használt antibiotikum, melyet ma is számos Gram-pozitív baktárium által okozott fertőzésnél használnak.
[szerkesztés] Hatásmechanizmus
A β-laktám antibiotikumok a baktériumok sejtfalában a peptidoglikánok közötti keresztkötések kialakulását gátolják. A penicillin β-laktám része ahhoz a transzpeptidáz enzimhez kötődik, mely a baktérium peptidoglikán molekuláit kötné össze. Az enzim így nem tud megfelelően működni és a baktárium sejtfala osztódás során meggyengül (másképp fogalmazva az antibiotikum citolízist, sejtpusztulást eredményez, mikor a baktérium megpróbál osztódni). Ezen felül a felhalmozódott peptidoglikán prekurzorok a baktériumban aktiválják a sejtfal hidrolázok működését, amelyek tovább rombolják a baktérium meglevő peptidoglikánját. Az elmélet kidolgozása Scott Williams nevéhez fűződik.
[szerkesztés] Változatok
[szerkesztés] Fenoximetil-penicillin (V penicillin)
A fenoximetil-penicillin, másnéven V penicillin a benzil-penicillinhez képest kevésbé hatékony, és csak akkor megfelelő, ha nem szükséges magas szöveti koncentráció.
Használata javasolt a következő esetekben: (Rossi, 2004)
- Streptococcus pyogenes okozta fertőzéseknél
- Mandulagyulladás
- Torokgyulladás
- Bőrfertőzések
- Reumás láz megelőzésére
- Közepes vagy súlyos fogínygyulladás esetén
[szerkesztés] Benzil-penicillin (G penicillin)
A benzil-penicillin, másnéven G penicillin a legismertebb penicillin változat. Általában parenterálisan adagolják, mivel a gyomor-béltraktusból nehezen szívódik fel, és a gyomorban található sósav és a bélbaktériumok által termelt penicillináz hamar elbontja. A parenterális adagolás miatt magasabb penicillin koncentárció érhető el a szövetekben, mint a fenoximetil-penicillin esetén, ez pedig nagyobb antibakteriális hatást erdményez.
Benzil-penicillin használata javasolt a következő esetekben: (Rossi, 2004)
- Agyhártyagyulladás
- Tüdőgyulladás
- Szifilisz
- Vérmérgezés
[szerkesztés] Prokain benzil-penicillin
A prokain benzil-penicillin, másnéven prokain penicillin a benzil-penicillin és a helyi érzéstelenítő hatású prokain kombinációja. Az intramusculáris injekció után lassan kerül a vérkeringésbe és ott benzil-penicillin-né alakul. Ezért ott használják, ahol a benzil-penicillin alacsony koncentrációjára hosszú időn keresztül szükség van. Az állatorvosi praxisban gyakran használják.
Használata javasolt a következő esetekben: (Rossi, 2004)
- Szifilisz
- Légúti fertőzések
- Cellulitisz
[szerkesztés] Penicillin származékok
Mivel egyrészt a penicillinek a fertőzéseknek csak egy viszonylag szűk részében volt hatásosak, másrészt a szájon át adott fenoximetil-penicillin kevéssé volt hatékony, a kutatás szélesebb hatásspektrumú penicillinszármazékok keresésével folytatódott.
Az első nagy lépés az ampicillin kifejlesztése volt, mely az eredeti penicillineknél szélesebb spektrumú volt. További kutatások vezettek a béta-laktamázzal szemben rezisztens penicillinek, mint a flucloxacillin, dicloxacillin and methicillin felfedezéséhez. Ezek a béta-laktamáz termelő baktériumtörzsekkel szemben ugyan hatásosak voltak, de az időközben felbukkant methicillin rezisztens Staphylococcus aureus törzsekkel szemben kudarcot vallotak.
A penicillinek közé tartoznak a pszeudomonas ellen is hatásos penicillinek, mint a ticarcillin és a piperacillin; ezek a Gram-negatív baktáriumokkal szemben is eredményesek.
[szerkesztés] Mellékhatások
A penicillinek használatakor előforduló gyakoribb mellékhatások (a betegek ≥1%-nál): hasmenés, rosszullét, kiütés és/vagy felülfertőződés. Ritkábban láz, hányás, bőrpirosság, bőrgyulladás.[5]
A β-laktám antibiotikumokkal szembeni allergiás reakciók a betekgek 10%-ánál fordulhatnak elő.[5]
[szerkesztés] Hivatkozások
- ^ Fleming A. (1929). "On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzæ.". Br J Exp Pathol 10 (31): 226–36.
- ^ Saxon, W.: Anne Miller, 90, first patient who was saved by penicillin. The New York Times, 1999. június 9.
- ^ Krauss K, editor: Yale-New Haven Hospital Annual Report (PDF). Yale-New Haven Hospital, 1999.
- ^ 4,0 4,1 Silverthorn, DU. (2004). Human physiology: an integrated approach.. Upper Saddle River (NJ): Pearson Education. ISBN 0 8053 5957 5.
- ^ 5,0 5,1 5,2 (2006) Rossi S, editor: Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0 9757919 2 3.
Based on work by