נוגדן

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית

נוגדן (באנגלית: Antibody; קרוי גם אימונוגלובולין) הוא מולקולת חלבון השייכת למערכת החיסון. תפקיד הנוגדנים הוא להיקשר לאנטיגנים - מולקולות המצויות על-פני השטח של פולשים העלולים להזיק לבריאות. חיבור הנוגדן לאנטיגן מאפשר את חיסולו של הפולש במספר דרכים.

כאשר גורם זר, כגון חיידק, נגיף או אפילו מולקולת חלבון, חודר לגופם של בעלי-חיים שונים, בכללם יונקים ועופות, הוא גורם לגוף להגיב בנסיון לחסל את הגוף הזר. תגובת הגוף לגורם הזר, הנקראת תגובה חיסונית, מתבטאת, בין השאר, ביצירת נוגדנים המתפקדים בניטרול הגוף הזר ("התוקף").

נוגדנים מהווים כלי מחקר נפוץ בביולוגיה, וביולוגים עושים שימוש בנוגדנים המיוצרים במיוחד עבורם במהלך מחקריהם.

תוכן עניינים 1 תפקיד הנוגדן 2 מבנה 3 יצירת הנוגדנים 4 חמש מחלקות 5 אפיניות 6 עקרון פעולה 7 שימושים לצורכי רפואה ומחקר

[עריכה] תפקיד הנוגדן

הנוגדנים הינם חלק ממערכת החיסון הנרכשת; כל נוגדן מסוגל לחבור לאנטיגן ספציפי בלבד, זאת בניגוד לרכיבי מערכת החיסון המולדת, אשר נצמדים ותוקפים כל פתוגן שהוא, ללא אבחנה. הנוגדנים מהווים למעשה את מערכת החיסון ההוּמוֹראלית; מונח זה (מהמילה הלטינית הומור, "נוזל"), מתייחס לתגובה החיסונית נגד פתוגנים הזורמים בדם באופן חופשי; זאת בניגוד למערכת החיסון התאית, המטפלת בפתוגנים שפלשו לתוך תאי הגוף או שנבלעו על-ידי פגוציטים. לנוגדנים אין כל מגע ישיר עם פתוגנים שפלשו לתאי הגוף, אך כפי שמוסבר בהמשך, הם תורמים גם לחיסולם של אלו.

קיימים נוגדנים רבים מסוגים שונים הפועלים כנגד פולשים רבים ומגוונים. הנוגדנים נוצרים על-ידי לימפוציטים B. חלקם שוכנים באופן קבוע על-גבי ממברנת תאי ה-B, ובכך מהווים קולטנים; חלקם מופרשים על-ידי תאי ה-B אל הדם או הלימפה, שם הם נודדים עד שהם פוגשים פתוגן.

[עריכה] מבנה

הנוגדן בנוי כקומפלקס דמוי האות Y של ארבעה חלבונים: שתי שרשראות קלות ושתי שרשראות כבדות, כשביניהן מחברים קשרי S-S (קשרים דיסולפידיים בין שני אטומי גופרית). צורת ה-Y של הנוגדן מגדירה בו שני אזורים נפרדים:

• ה"רגל" של הנוגדן הינו אזור שמור וקבוע הנקרא Fc (ראשי תיבות באנגלית של Fragment Crystalline, "קטע גבישי", זאת עקב נטיית אזור ה-Fc להתגבש בתמיסה). קיימים כחמישה סוגים עיקריים של אזורי Fc, והם אלו הקובעים את אופן פעולתו של הנוגדן ואת האזור או התאים שבהם הוא פועל. אזור ה-Fc אינו נקשר לאנטיגנים.
• אזור שתי ה"זרועות" של הנוגדן מכונה Fab (ראשי תיבות באנגלית של Fragment Antibody-Binding, "קטע קושר אנטיגן") ואליו נקשרים האנטיגנים. כל נוגדן יכול לקשור בעת ובעונה אחת שני אנטיגנים (כיוון שיש בו שתי זרועות). אזור הFab מורכב מאזור קבוע ומאזור משתנה Fv. בתוך האזור המשתנה נמצאים לולאות ה-CDR שרשראות בגודל 7-17 חומצות אמינו שהן למעשה האזורים המשתנים של הנוגדן, והן המעניקות לנוגדן את האפיניות לאנטיגן הספציפי.

קומפלקס החלבונים המרכיב את הנוגדן כולל גם שרשראות סוכרים, ולפיכך מהווה הנוגדן גליקופרוטאין (גליקו=סוכר, פרוטאין=חלבון).

[עריכה] יצירת הנוגדנים

הנוגדנים נוצרים בלימפוציטים-B בלתי בוגרים במח העצמות. כל לימפוציט מציג על פני קרום התא שלו נוגדן מסוג אחד בלבד. עם הבשלת הלימפוציטים, הם יוצאים ממח העצמות ומשייטים בזרם הדם כ"תאים נאיביים". בעת גירוי הלימפוציט על ידי אנטיגן הנקשר לנוגדן שלו, הוא עובר שורה של תהליכים המשנים אותו ל"תא פלזמה". תא הפלזמה מתרבה למספר רב של תאים ומפריש כמות גדולה של נוגדנים מהסוג אותו הוא מציג על פני קרום התא שלו.

מאחר והאנטיגנים האפשריים הם רבים מאוד, יצירת נוגדנים בעלי קישורים ספציפיים וייחודיים מצריכה מנגנון גנטי יחודי הנקרא רקומבינציה של החלפת סוג הנוגדן: ה-DNA בתא עובר "סידור מחדש" הגורם לשינויים באזור Fv של הנוגדן, וכך נוצרת ספציפיות חדשה בכל פעם.

הנוגדנים נוצרים בתהליך שהינו אקראי לחלוטין, ואחר כך, בתהליך של סינון וניטרול, מסולקים מן הגוף נוגדנים בעלי פוטניצאל הרסני לגוף אשר עשויים להשרות מחלות אוטואימוניות (נוגדנים אוטוראקטיביים), וזאת עפ"י תאוריה אימונולוגית מבוססת היטב הנקראת clonal selection. היצירה האקראית של יצירת הנוגדנים באה בסתירה לתאוריות מיושנות ואף למה שניתן לצפות בדבר "התאמה מושכלת" של מערכת החיסון של נוגדן למחלה. הנוגדן אינו תוצר של המחלה אלא תוצר המקרה. האופי האקראי של מערכת הנוגדנים מהווה אחת מהדרכים של מערכת החיסון להתמודדות עם האבולוציה המהירה של המיקרואורגניזמים בהם היא לוחמת על ידי סריקה דומה של מרחב אפשרויות מולקולריות גדול בזמנים קצרים.

[עריכה] חמש מחלקות

הנוגדנים נחלקים, כאמור, לחמש מחלקות, לפי ההרכב הכימי של אזור ה-Fc. כל מחלקה (Class) מסומנת ב-Ig (קיצור של אימונוגלובולין) בתוספת אות גדולה המציינת את המחלקה:

• IgG: נוגדנים המופרשים על-ידי תאי B במהלך תגובה חיסונית כנגד אנטיגן מוּכּר (למשל בעקבות חיסון או חשיפה קודמת לאנטיגן). זהו סוג הנוגדן בעל התגובה החיסונית היעילה ביותר. נוגדני IgG הינם הנפוצים ביותר בדם (80% מכלל הנוגדנים) וזמן החיים שלהם הוא הארוך ביותר (זמן מחצית החיים שלהם בפלזמה מוערך בכחודש). קיימים ארבעה תתי-סוגים: IgG1 עד IgG4. נוגדני IgG הם היחידים שמסוגלים לעבור דרך השלייה, מן האם אל העובר, ובכך להקנות לעובר חסינות כבר בשבועות הראשונים לחייו.
• IgM: מופיעים כפּנְטַמֵרִים (קבוצות בנות חמישה נוגדנים הקשורים האחד לשני) ומשמשים בעת מפגש ראשון עם אנטיגן. שיעורם בדם מכלל הנוגדנים הוא 6%. הם נמצאים לרוב על-גבי ממברנת תאי B נאיביים (תאי B בוגרים שטרם פגשו אנטיגן) ומשמשים כקולטן.
• IgA: מופיעים כמונומרים (יחידות בודדות), כדימרים (זוגות) או כטרימרים (שלשות). אחראיים על הרקמות הפריפריאליות, ובעיקר על הרקמות הריריות: עיניים, מערכת הרבייה, מערכת העיכול ומערכת הנשימה. אלו הם הנוגדנים הנפוצים ביותר בריריות, והיות ופתוגנים רבים חודרים לגוף דרך אזורים אלו, יש לנוגדני IgA תפקיד מרכזי במפגש הראשוני עם הפתוגנים. שיעורם בדם מכלל הנוגדנים הוא 13%. קיימים שני תת-סוגים: IgA1 ו-IgA2.
• IgE: נוגדנים הקשורים לתגובות אלרגיות; הם גורמים להפעלה של תאי פיטום, תאי הדם הלבנים העיקריים הגורמים לתגובה אלרגית. ריכוזם בדם הוא הנמוך ביותר, ולמעשה כמעט ואינו קיים: 0.002% מכלל הנוגדנים.
• IgD: נמצאים לרוב על-גבי ממברנת תאי B נאיביים ומשמשים כקולטן. ריכוזם בדם נמוך, כ-1% מכלל הנוגדנים. כיום, מעט מאוד ידוע על תפקידם הפסיולוגי של נוגדנים אלו.

[עריכה] אפיניות

האנטיגן נקשר לנוגדן באמצעות קשרים לא-קוולנטיים חלשים יחסית (קשרי מימן, בין השאר). האפיניות הינה מידת הנטייה של הנוגדן לקשור אליו אנטיגנים, והיא נמדדת כריכוז האנטיגן בתמיסה הנדרש בכדי להיקשר למחצית הנוגדנים.

אחד המאפיינים של מערכת החיסון הלומדת הוא התגברות האפיניות לאחר המפגש הראשון עם הפתוגן. כשאדם נדבק באותו הפתוגן בפעם השנייה, התגובה החיסונית חזקה, יעילה ומהירה יותר; אחד הגורמים לכך הוא התגברות האפיניות בין הנוגדנים והאנטיגנים. במפגש ראשון עם אנטיגנים, האפיניות של הנוגדנים המופרשים לדם נעה בין ^6- 10 ו-^9- 10 מולר. במפגש השני עולה האפיניות לבין ^8- 10 ו-^11- 10 מולר (כלומר, ריכוז האנטיגן הנדרש יורד).

האפיניות של נוגדנים לאנטיגנים גדולה בהרבה (לפחות פי 100) מזו של קולטני תאי ה-T. בנוסף, מגוון האנטיגנים שהנוגדנים מסוגלים לזהות גדול אף הוא בהרבה מהמגוון שתאי ה-T מזהים (תאי T, בין השאר, מסוגלים לזהות אך ורק אנטיגנים חלבוניים, והם מתעלמים מאנטיגניים סוכריים או ליפידיים). התגובה החיסונית ההומוראלית הינה, לפיכך, חזקה ואינטנסיבית הרבה יותר מהתגובה החיסונית התאית, לה אחראיים תאי ה-T.

[עריכה] עקרון פעולה

הנוגדנים תורמים לניטרול פתוגנים ולמניעת זיהומים בכמה דרכים:

• ניטרוּל ישיר של פתוגנים או של רעלנים. על-ידי היצמדות לממברנת התא של הפתוגן, המכילה בדרך-כלל מולקולות המסייעות לפתוגן לפלוש לתאי הגוף, מנוטרלת יכולת זו של הפתוגן. נוגדנים הנצמדים לרעלנים מנטרלים אף הם את יכולתם של אלו לפגוע בתאי הגוף.
• אופסוניזציה של פתוגנים. הנוגדנים נצמדים לפתוגנים אשר פלשו למחזור הדם ומסמנים אותם. תאי הדם הלבנים מזהים ביתר קלות את הפתוגנים המסומנים והפגוציטים שבהם מסוגלים כעת לבלוע את הפתוגן ולחסלו (לבצע פגוציטוזה). סימון הפתוגנים נקרא אוֹפּסוֹניזציה (Opsonisation) ופתוגנים שסומנו בדרך זו מכונים מופעלים. לחיידקים מסוימים מעטפת קשיחה (קפסולה) המונעת לחלוטין פגוציטוזה ללא אופסוניזציה. ריכוז גבוה של פגוציטים נמצא בטחול; שם מתבצע חלק ניכר מהפגוציטוזה של פתוגנים שהופעלו על-ידי נוגדנים. זוהי הסיבה שאנשים שנאלצו לעבור כריתת טחול (עקב טראומה, בדרך-כלל) חשופים בצורה ניכרת לזיהומים של חיידקים בעלי קפסולה.
• אופסוניזציה של תאי גוף מודבקים. הנוגדנים נצמדים לתאי גוף אליהם פלשו חיידקים או נגיפים. תאי NK מזהים את הנוגדנים, משחררים אנזימים וחומרים רעילים המחוררים את ממברנת התא הנגוע וגורמים למותו. תהליך זה אינו מתרחש לעתים קרובות, שכן לא כל תא גוף שהודבק מייצר חלבוני ממברנה אשר מסוגלים למשוך נוגדנים.
• אופסוניזציה של תולעים שפלשו לגוף. תהליך זה מתבצע באופן בלעדי כמעט על-ידי נוגדני IgE. הללו נצמדים לתולעת ומקיפים אותה מכל עבר. אאוזינופילים, הגרנולוציטים המתמחים בחיסול תולעים, מזהים את הנוגדנים, נמשכים ונצמדים אל התולעת ומשחררים אנזימים וחומרים רעילים הגורמים למותה.
• הפעלת מערכת המשלים.

[עריכה] שימושים לצורכי רפואה ומחקר

קיימים מספר שימושים. העיקריים שבהם:

• אבחון (דיאגנוסטיקה) בעזרת נוגדנים - כושרם של הנוגדנים להגיב באופן ייחודי עם אנטיגן ועקב כך ליצור תצמיד אנטיגן-נוגדן, נוצל לפיתוח שיטות מעבדה פשוטות לזיהוי ולמדידה כמותית של חומרים שונים בתמיסות, המכילות דגימות מנוזלי גוף, כגון דם ושתן, ואף על פני רקמות.
• ריפוי מחלות בעזרת נוגדנים - ניתן לנצל את יכולת הקישור הבררני של נוגדנים לאנטיגנים יחודיים, המצויים על פני תאים ורקמות, גם לשם אבחון וריפוי של מחלות בני-אדם. תהליך ריפוי של מחלות בעזרת נוגדנים שייך לתחום האימונותרפיה, וכולל טיפול במחלות זיהומיות (ויראליות ובקטריאליות), במחלות אוטואימוניות, במחלות של אלרגיה, מחלות ממאירות (סרטן) ומניעת דחייה של השתל בהשתלות של רקמות ואיברים.
• שימוש בנוגדנים כאמצעי הפרדה - השימוש בנוגדנים להפרדה ולניקוי של אנטיגנים בתערובת, מבוסס על הגישה של כרומטוגרפית זיקה, לפיה הליגנד הקשור לעמודה הוא נוגדן, והבסיס להפרדה הוא הקישור הספציפי של אנטיגן לנוגדן, ליצירת תצמיד נוגדן-אנטיגן.