Paracetamol

Paracetamol (PCM) (in Nordamerika und Südamerika bekannt als Acetaminophen) ist ein schmerzstillender und fiebersenkender Arzneistoff. Er ist wirksamer Bestandteil vieler Schmerz- und Erkältungs medikamente, die in verschiedenen Darreichungsformen verfügbar sind. Er wird sowohl als Monopräparat als auch in Kombipräparaten verabreicht. Seit ihrer Einführung zählen Arzneimittel mit dem Wirkstoff Paracetamol weltweit zu den bekanntesten und meistverwendeten Schmerzmitteln neben jenen, die Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder Ibuprofen enthalten.

Indikationen sind vor allem leichte bis mittelstarke Schmerzen, etwa Kopfschmerzen, Migräne oder Zahnschmerzen und Fieber. Auch bei Sonnenbrand und arthrosebedingten Gelenkschmerzen ist Paracetamol wirksam.

Die beiden gebräuchlichen Namen leiten sich von der korrekten chemischen Bezeichnung des Stoffes N-Acetyl-para-aminophenol ab: para-N-Acetyl-aminophenol bzw N-Acetyl-para-aminophenol.

Als Monopräparat in geringer Dosierung gilt Paracetamol als weitgehend unschädlich und kann unter medizinischer Überwachung sogar langfristig angewendet werden. In Kombination mit anderen Arzneistoffen oder Alkohol ergeben sich aber Wechselwirkungen, die besonders an Leber und Nieren langfristig Organschäden verursachen können (toxische Fettleber, Schmerzmittelnephropathie). Wegen der geringen therapeutischen Breite des Wirkstoffes und der einfachen Verfügbarkeit treten auch häufig versehentliche oder beabsichtigte akute Vergiftungen auf.

Inhaltsverzeichnis

1 Handelsmarken und Darreichungsformen
- 1.1 Kombinationspräparate
- 1.2 Anwendungsformen / Dosierung
2 Unterschied zu anderen Schmerzmitteln
3 Pharmakokinetik
4 Wirkungsweise
5 Risiken und Nebenwirkungen
6 Sicherheitshinweise
7 Chemischer Aufbau & Analytik
8 Stoffeigenschaften
9 Synthese
10 Historisches
11 Öffentliche Wahrnehmung des Namens
12 Literatur
13 Siehe auch
14 Weblinks

[Bearbeiten] Handelsmarken und Darreichungsformen

Paracetamol gehört in die Gruppe der Nichtopioid-Analgetika und ist als Schmerzmittel (Analgetikum) und Fiebersenker (Antipyretikum) in deutschsprachigen Ländern von mehreren Herstellern unter verschiedenen Markennamen erhältlich, zum Beispiel ben-u-ron^®, Captin^®, Fensum^®, Mexalen^®, Paedialgon^®, Paracetamol-Hexal, Perfalgan^®, Paracetamol Ratiopharm^®. In Amerika ist es vor allem als Tylenol^® (McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3^® und Datril^® bekannt, in Asien, Australien, der Schweiz und in Großbritannien als Panadol^®, in Skandinavien als Panodil^® und Alvedon^®, in Griechenland als Depon^®, in der Türkei als Minoset^®und in Slowenien als Lekadol^®, in Frankreich und Italien als Efferalgan^® sowie in Italien zudem noch als Tachipirina^®.

[Bearbeiten] Kombinationspräparate

Paracetamol wird oft in Kombinationspräparaten zusammen mit Acetylsalicylsäure und teilweise auch Coffein eingesetzt, da Coffein eine relative analgetische Wirkungsstärke von 1,3 bis 1,7 bei gleichzeitiger Einnahme von Paracetamol (mögliche Verstärkung der Wirkung von Paracetamol) aufweist. Bekannte Beispiele hierfür sind die Präparate Thomapyrin^®, Spalt^®, Neuralgin^®, usw.. Des Weiteren gibt es Kombinationspräparate mit dem Opioid Codein: z. B. Gelonida^®, Lonarid^®, Dolomo^®, CO-Dafalgan^® oder zusammen mit Tramadol (Zaldiar^® 37,5/325 mg Filmtabletten).

[Bearbeiten] Anwendungsformen / Dosierung

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Paracetamol sind in Deutschland in Darreichungsformen zur oralen, rektalen und seit 2003 auch in Reinform zur intravenösen Anwendung erhältlich. Ein zur parenteralen Gabe aufbereiteter Vorläufer war Propacetamol.

Für Erwachsene liegt Paracetamol vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln vor; Kindern wird es meist als Zäpfchen oder Saft verabreicht. In Deutschland enthalten die Tabletten für Erwachsene 500 Milligramm und die Erwachsenenzäpfchen 1.000 Milligramm Paracetamol; international sind auch Tabletten mit 1.000 Milligramm verfügbar. Für Kinder gibt es je nach Alter und Gewicht Säfte mit einem Wirkstoffgehalt von 40 Milligramm pro Milliliter sowie Zäpfchen mit 125, 250 bzw. 500 Milligramm Paracetamol. Die Infusionslösung enthält 1.000 Milligramm Paracetamol. Die Höchstdosis für Erwachsene über 40 kg Körpergewicht beträgt vier Mal täglich 1.000 Milligramm im Abstand von mindestens 4 Stunden. Diese Höchstdosis sollte wegen der Lebergiftigkeit des Paracetamols auf gar keinen Fall längere Zeit angewendet werden.

Paracetamol ist in Deutschland rezeptfrei und apothekenpflichtig. Verschreibungspflichtig sind die Codein- und Tramadolhaltigen Kombinationspräparate.

[Bearbeiten] Unterschied zu anderen Schmerzmitteln

Anders als andere bekannte Schmerzmittel wie Acetylsalicylsäure (vor allem als Aspirin^® bekannt) und deren Derivate besitzt Paracetamol eine sehr schwache entzündungshemmende (antiphlogistische) Wirkung und hat kaum Nebenwirkungen auf Magen-Darmbereich, Blutgerinnung und bei Asthmatikern. Es kann auch bei Kindern und Schwangeren eingesetzt werden.

Ein Einfluss auf den Gemütszustand, wie er etwa bei Opiaten und Opioiden vorkommt, ist bei Paracetamol nicht bekannt. Das Abhängigkeitspotenzial ist gering.

[Bearbeiten] Pharmakokinetik

Paracetamol wird bei oraler Aufnahme vorwiegend im Dünndarm resorbiert. Der Abbau erfolgt vor allem in der Leber, wo der größte Teil des Stoffes durch Verbindung mit Sulfaten oder Glucuronid inaktiviert und dann über die Nieren ausgeschieden wird. Ein kleiner Teil wird über das Cytochrom P450-Enzym-System abgebaut.

[Bearbeiten] Wirkungsweise

Die Wirkungsweise von Paracetamol ist bis heute nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass mehrere Mechanismen zusammenspielen, und dass der analgetische Effekt hauptsächlich in Gehirn und Rückenmark zustandekommt:

Die Hauptwirkung scheint in einer Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Rückenmark zu bestehen. Dieses Enzym ist über die Bildung von Prostaglandinen maßgeblich an der Schmerzweiterleitung ins Gehirn beteiligt. Andere Wirkungen betreffen die Serotonin-Rezeptoren (Typ 5-HT₃) im Rückenmark (über diesen Rezeptortyp kann das Nervensystem die Weiterleitung von Schmerz hemmen), die Glutamat-NMDA-Rezeptoren im Gehirn (viele schmerzverarbeitende Gehirnzellen besitzen diesen Rezeptortyp) und den Effekt von Stickstoffmonoxid im Gehirn.

Während die meisten Cyclooxygenasehemmer das aktive Zentrum blockieren, greift Paracetamol an einer anderen Stelle des Enzyms an. Dies geschieht vor allem im zentralen Nervensystem und nicht in der Peripherie des Körpers und erklärt, warum Paracetamol – im Gegensatz etwa zur Acetylsalicylsäure – nur eine sehr schwache entzündungshemmende Wirkung besitzt.

[Bearbeiten] Risiken und Nebenwirkungen

Paracetamol ist dafür bekannt, dass bei richtiger Anwendung nur sehr selten unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Vereinzelt löst es Überempfindlichkeitsreaktionen, etwa Übelkeit, Hautrötung und -ausschlag, Schweißausbruch und Blutdruckabfall aus. Extrem selten kommt es zu Störungen der Blutbildung (allergische Thrombozytopenie oder Leukopenie) oder zu einer Verkrampfung der Bronchialmuskulatur (Analgetika-Asthma).

Bei häufiger Anwendung in hoher Dosierung und/oder über einen langen Zeitraum bzw. bei einer Überdosierung kann die Leber nachhaltig geschädigt werden. Wie bei allen Medikamenten muss daher eine fortdauernde Anwendung gut begründet sein und sollte medizinisch überwacht werden.

Bei akuter Überdosierung (orale LDLo bei Menschen: 143 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht) kann Paracetamol tödlich wirken, indem es die Leber irreparabel schädigt. Die akut toxische Wirkung beim Abbau lässt sich auf einen in kleinen Mengen entstehenden Metaboliten zurückführen, das reaktive N-Acetyl-p-benzochinonimin („NAPQI“). Dieses wird normalerweise durch Glutathion sofort entgiftet. Bei einer Überdosierung versagt der Abbaumetabolismus, da kein Glutathion mehr zur Verfügung steht. Das Chinonimin reagiert daraufhin unkontrolliert mit anderen Verbindungen der Zellen, was zu einer irreversiblen Schädigung und damit zum Untergang der Leberzellen und im Ganzen zum Leberversagen führt. Dieses kann tödlich sein, wenn es nicht rechtzeitig behandelt wird.

Ein geeignetes Gegenmittel bei einer Paracetamolvergiftung ist – als Thiolgruppen-Donator und Ersatz für Glutathion – N-Acetylcystein (Handelsname Fluimucil^®). Für optimale Wirksamkeit sollte es innerhalb von zehn Stunden nach der Überdosis verabreicht werden, aber auch später kann es den Verlauf noch günstig beeinflussen.

Ebenso ist Methionin als Antidot bei einer Paracetamolvergiftung zu nennen.

Paracetamol-Intoxikationen werden häufig in suizidaler Absicht herbeigeführt. „Klassische“ Suizidalmedikamente wie Bromcarbamide und Barbiturate sind heute als Schlaf- oder Beruhigungsmittel kaum noch gebräuchlich. Stattdessen werden üblicherweise Benzodiazepine verschrieben. Diese sind akut kaum toxisch, daher wird verstärkt zu freiverkäuflichen Mitteln wie Paracetamol gegriffen. Insgesamt ist Paracetamol für Suizide jedoch eine denkbar schlechte Wahl: Problematisch ist hierbei, dass sich die lebensbedrohlichen und sehr quälenden Vergiftungserscheinungen erst nach einer erheblichen, oft symptomfreien Latenzzeit von zwölf bis 24 Stunden einstellen. Findet eine Therapie erst dann statt, kann die Leberschädigung schon weit fortgeschritten und irreversibel sein, muss aber dennoch nicht zwangsläufig zu einem baldigen Tod führen. Die Zahl der Personen, die eine Lebertransplantation benötigen, ist aus diesem Grund gerade bei jungen Menschen stark gestiegen. In den Vereinigten Staaten ist eine Paracetamol-Überdosierung die häufigste Ursache für akutes Leberversagen.

Wer Alkohol zu sich genommen hat, sollte Paracetamol nicht anwenden, da die beiden Substanzen sich gegenseitig in ihren toxischen Wirkungen verstärken können. Entsprechende Wechselwirkungen gibt es mit praktisch allen Substanzen, die in der Leber abgebaut werden.

Bei Einschränkungen der Leberfunktion (beispielsweise durch Morbus Meulengracht) ist Paracetamol relativ kontraindiziert.

[Bearbeiten] Sicherheitshinweise

Die in der Tabelle angegebenen Sicherheitshinweise beziehen sich auf den Umgang mit der reinen Substanz in größeren Mengen, wie sie üblicherweise nur im Betrieb eines Arzneimittelherstellers auftreten. Sie gelten aber nicht für die kleine Menge, die sich in der einzelnen Tablette des fertig zubereiteten Arzneimittels befindet.

[Bearbeiten] Chemischer Aufbau & Analytik

Strukturformel des Paracetamol

Paracetamol, Summenformel C₈H₉NO₂, ist eine aromatische Verbindung und als Abkömmling des 4-Aminophenols gleichzeitig ein Derivat des Phenols und des Anilins. Es lässt sich ebenfalls als ein Amid der Essigsäure, also ein Acetamid-Derivat, auffassen. Es unterscheidet sich vom Acetanilid lediglich durch seine phenolische OH-Gruppe.

Identitätsreaktionen für Paracetamol sind unter anderem:

Die Phenolstruktur kann als Chelat mit Fe(III)-chlorid als blauer Komplex nachgewiesen werden.
Nach Hydrolyse im Sauren kann die Essigsäure mit Lanthannitrat / Iod als Blaufärbung nachgewiesen werden.
Oxidation im Sauren mit Kaliumdichromat. Dabei entsteht ein rotvioletter Farbstoff (Merocyanin).
Marquis-Reaktion des Hydrolyseproduktes mit Formaldehyd.
Azokupplung des Hydrolyseproduktes im Sauren mit N-(1-Naphthyl)-ethylendiamin-hydrochlorid und Natriumnitrit. Es entsteht ein roter Farbstoff.
Eine Gehaltsbestimmung kann nach Hydrolyse cerimetrisch erfolgen.

[Bearbeiten] Stoffeigenschaften

Paracetamol ist ein weißer, kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 170 °C. Es ist in Alkoholen gut löslich, in kaltem Wasser dagegen nur mäßig (14 g/L bei 20 °C), wohl aber in kochendem Wasser. Es hat eine Dichte von 1,293 g/cm³. Seine Molmasse beträgt 151,165 g/mol. Paracetamol reagiert als Phenol schwach sauer, der pKs liegt zwischen 9,0 und 9,5. Es hat einen leicht bitteren Geschmack. Paracetamol hydrolysiert schwach im Sauren zu Aminophenol und Essigsäure.

[Bearbeiten] Synthese

Paracetamol kann durch Acetylierung von p-Aminophenol mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden.

[Bearbeiten] Historisches

Vor der Entwicklung des Paracetamol war als einziges Schmerzmittel die Rinde des Chinabaumes bekannt, aus der auch das Anti-Malaria-Mittel Chinin gewonnen wird. Als die Beschaffung dieser Rinde aufgrund der abnehmenden Anzahl der Bäume und der zunehmenden Nachfrage schwieriger wurde, entstanden in den 1880er Jahren zwei Alternativen, das Acetanilid (1886) sowie das Phenacetin (1887). Paracetamol selbst wurde erstmals 1873 (nach anderen Quellen 1878) von Harmon Northrop Morse hergestellt, als er p-Nitrophenol mit Zinn in Eisessig (Essigsäure) reduzierte. Vignolo führte eine gezieltere Synthese durch, die von p-Aminophenol ausging, das er mit Essigsäure umsetzte. Friedlander verbesserte das Verfahren durch die Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel.

1893 wurde Paracetamol erstmals im Urin eines Menschen nachgewiesen, der Phenacetin zu sich genommen hatte. 1899 wurde das Paracetamol außerdem als Stoffwechselprodukt des Acetanilids erkannt - diese Entdeckungen blieben jedoch ohne Resonanz, so dass Paracetamol weiterhin keine Anwendung in der Medizin fand.

Erst nach dem Zweiten Weltkrieg wurde das Paracetamol bekannter, als es 1948 von Bernard Brodie und Julius Axelrod am New York City Department of Health ein zweites Mal als Metabolit von Phenacetin identifiziert wurde. Diese forschten im Regierungsauftrag nach neuen Schmerzmitteln und zeigten in ihrer Arbeit auf, dass der schmerzstillende Effekt des Acetanilids und des Phenacetin vollständig auf das Abbauprodukt dieser Stoffe, das Paracetamol, zurückzuführen ist. Sie regten an, diesen Stoff in seiner Reinform zu nutzen, um die toxischen Nebenwirkungen der Ursprungsstoffe zu vermeiden.

Seit 1956 ist Paracetamol in Tablettenform mit 500 mg Wirkstoff erhältlich und wurde in Großbritannien unter dem Markennamen Panadol^® verkauft, hergestellt von der Firma Frederick Stearns & Co, die ein Ableger der Sterling Drug Inc. war. Panadol^® war ausschließlich auf Rezept zu bekommen und wurde als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel beworben, welches zugleich den Magen schone. Die damals bereits bekannten Aspirin^®-Derivate waren weniger magenfreundlich. 1958 kam zusätzlich eine Kinderversion des Präparates mit dem Namen Panadol Elixir^® auf den Markt. 1963 wurde Paracetamol in den britischen Katalog der pharmazeutischen Stoffe aufgenommen, den „British Pharmacopoeia“. Dort wurde es als Analgetikum mit geringen Nebenwirkungen und wenig negativen Wechselwirkungen mit anderen Stoffen beschrieben; kurz danach wurde es auch in anderen europäischen Staaten eingeführt.

1982 starben sieben Patienten in Chicago, nachdem sie Paracetamolkapseln in Form des stark dosierten Produktes Tylenol^® zu sich genommen hatten, die offensichtlich auch Cyanide enthielten. In den Kapseln fand man später jeweils 65 Milligramm des starken Giftes und damit etwa die tödliche Dosis für eine erwachsene Person. Der Hersteller der Präparate, die Johnson & Johnson Corporation, startete eine landesweite Rückrufaktion seiner Tylenol^®-Kapseln und warnte in Medienberichten vor der Einnahme der Kapseln und Tabletten. Da spätere Analysen das Gift nur in Kapseln nachwiesen, wurde das weitere Vorgehen nur noch auf diese beschränkt. Dieser Vorfall kostete die Firma etwa 100 Millionen Dollar, sie wurde allerdings für ihre schnelle und konsequente Reaktion durchweg gelobt.

[Bearbeiten] Öffentliche Wahrnehmung des Namens

Paracetamol ist ein Musterbeispiel für den Umbruch in der Pharmazie, der durch einen Rückgang der Markennamen gekennzeichnet ist. Bis in die 1980er-Jahre kannte außer Pharmazeuten und Ärzten fast niemand überhaupt den Namen, weil die Handelsmarken wie ben-u-ron^® sowohl im Umsatz weit vorne lagen, als auch in der öffentlichen Wahrnehmung und Werbung. Auch in Folge der Änderungen der Sozialgesetzgebung erlebten die Generika, zu denen Paracetamol zählt, einen beispiellosen Aufschwung.

[Bearbeiten] Literatur

Wolnik KA, Fricke FL, Bonnin E, Gaston CM, Satzger RD (1984): The Tylenol tampering incident--tracing the source. Anal Chem ;56:466A-8A, 470A, 474A.
Boutaud O, Aronoff DM, Richardson JH, Marnett LJ, Oates JA (2002): Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H₂ synthases. Proc Natl Acad Sci U S A. May 14;99(10):7130-5. (Medline abstract), (Full text)
Flouvat B, Leneveu A et al.(2004): Bioequivalence study comparing a new paracetamol solution for injection and propacetamol. Int J Clin Pharmacol Ther.; 42(1):50-7 (Medline Abstract)

[Bearbeiten] Siehe auch

Metamizol
Rodinal (Filmentwickler mit gleicher chemischer Basis)
Tramadol

[Bearbeiten] Weblinks

Paracetamol Information Centre (englisch)
History of paracetamol (englisch)
History & chemistry of paracetamol (englisch)
The Julius Axelrod Papers (englisch)
Superbrands (Panadol) (englisch)
Merck ChemDat Eintrag zu Paracetamol (deutsch)
Nebenwirkungen von Paracetamol (englisch)

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