בנזודיאזפינים

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית

בנזודיאזפינים (באנגלית Benzodiazepine) הם משפחת סמים בעלי השפעות מרגיעות (סדציה), היפנוטיות, נוגדות חרדה, נוגדות פרכוסים, אמנזתיות, ונוגדות עוויתות.

בנזודיאזפינים משמשים לטיפול קצר טווח בחרדה חמורה או נדודי שינה.

שימוש ארוך טווח עלול להיות בעייתי בגלל התפתחות סבילות, תלות פיזית ולעתים גם תלות נפשית.

בנזודיאזפינים פועלים על הקולטן GABA_A של המוליך העצבי המעכב GABA. הפעלתו של הקולטן ממתנת פעילות עצבית גבוהה.

שימוש נרחב בבנזודיאזפינים לטיפול בתחלואות הקשורות בדחק החל בשנות השישים והשבעים. המבנה הכימי שלהם מבוסס על דיאזפין ופניל.

תוכן עניינים 1 היסטוריה 2 פרמקולוגיה 3 סווג 3.1 מיון לפי משך פעולה 3.2 בנזודיאזפינים טיפוסיים (אגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים) 3.3 אנטגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים 4 השפעות ושימושים 4.1 תופעות לוואי 4.2 סבילות 4.3 תלות 4.4 פוטנציאל שימוש לרעה 4.5 הרעלה 5 רגולציה בישראל 6 ראו גם 7 מקורות

[עריכה] היסטוריה

הבנזודיאזפין הראשון, כלורדיאזפרוקסיד, התגלה במקרה ב-1954 על ידי ד"ר לאו שטרנבאך (1908-2005), מדען יהודי מפולין (שהייתה באותה עת בשלטון האימפריה האוסטרו-הונגרית), הגילוי התרחש בעת עבודתו עבור חברת התרופות השווייצרית הופמן לה-רוש.

בתחילה, הוא קטע את עבודתו על התרכובת Ro-5-0690, אך "גילה אותה מחדש" ב-1957 כאשר עוזר ניקה את מעבדתו. למרות שבתחילה מעבידיו הסתייגו מכך, שטרבאך ניהל מחקר נוסף וגילה שהתרכובת הינה סם הרגעה יעיל במיוחד.

ב-1963 קיבל הדיאזפאם, גרסה מפושטת של כלורדיאזפין, אישור לשימוש - והותווה בעיקר לנגוד תסמיני חרדה. בעיות הקשורות בשינה טופלו בעזרת ניטראזפאם, שהוצג לראשונה ב-1965, פלוראזפאם, הוצג לראשונה ב-1973.

[עריכה] פרמקולוגיה

השפעת הבנזודיאזפינים נובעת מיכולתם לווסת את הקולטן המעכב השכיח ביותר במוח GABA_A.

קולטן ה-GABA_A מורכב מ-5 תתי יחידות (מתוך מאגר של 19 תתי יחידות שונים). לקולטני GABA_A העשויים משילובים שונים של תתי יחידות יש תכונות שונות, מיקומים שונים במוח, ואפיניות שונה לבנזודיאזפינים. כדי שלקולטנים תהיה רגישות לפעילות הבנזודיאזפינים הם צריכים להכיל את תתי היחידות α ו-γ, אליהם נקשר הבנזודיאזפין.

הבנזודיאזפין נועל את הקולטן, כך שלמוליך העצבי GABA יש זיקה גבוהה יותר לGABA_A, וכתוצאה מוגברת תדירות פתיחת תעלות יוני הכלור. יוני הכלור המגיעים אל מעבר למרווח הסינפטי מביאים את קרומית הניורון להיפרפולריזציה וכך גורמים לייצור פוטנציאל פעולה. פונטציאל פעולה זה הוא המעביר את השפעתו המדכאת של הGABA וכשתעלות יוני הכלור נפתחות בתדירות גבוהה יותר ההשפעה חזקה יותר.

לבנזודיאזפינים שונים זיקות שונות לקולטני GABA_A המורכבים משילובים שונים של תתי יחידות. לדוגמה, בנזודיאזפינים עם זיקה גבוהה לתת היחידה α₁ מרדימים, בעוד אלה עם זיקה גבוהה לתתי היחידות α₂ ו\או α₃ הם נוגדי חרדה.

[עריכה] סווג

[עריכה] מיון לפי משך פעולה

לרוב ממיינים את הבנזודיאזפינים לשלוש קבוצות:

1. חומרים בעלי משך פעולה קצר אשר טווח פעולתם נמוך משש שעות. לחומרים אלו השפעות שיניוניות (האנגאובר) מועטות כאשר הם נלקחים לפני השינה, אך תופעות לוואי העלולות להתרחש הן נדודי שינה חוזרים (Rebound Insomnia) וכן חרדה ביום שאחרי.
2. חומרים בעלי משך השפעה בינוני הפועלים למשך שש עד עשר שעות, לחומרים אלו השפעות שיניוניות מתונות, תופעות לוואי המתרחשות לעתים נדירות הן נדודי שינה חוזרים.
3. חומרים בעלי משך השפעה ארוך, להם השפעות מרגיעות חזקות השורדות זמן רב (עד היום שאחרי). תופעות לוואי אפשריות הן הצטברות חומרים בגוף. זמן מחצית החיים הביולוגי עשוי להשתנות במידה גדולה בין אנשים שונים, במיוחד אצל קשישים.

[עריכה] בנזודיאזפינים טיפוסיים (אגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים)

הטבלה הבאה מציגה מגוון של בנזודיאזפינים ושמותיהם המסחריים, זמני מחצית חיים והשפעות עיקריות.

שם הסם	שמות מסחריים בישראל*	זמן מחצית חיים (שעות) [מטבוליט פעיל]**	השפעות עיקריות	מנות שוות ערך משוערות (מ"ג) ***
אלפראזולאם (Alprazolam)	קסנקס XR, אלפרוקס, אלפרליד, קסנגיס	6-12	נוגד חרדה	0.5
ברומאזפאם (Bromazepam)	לא משווק	10-20	נוגד חרדה	5-6
כלורדיאזפוקסיד (Chlordiazepoxide)	כלורדיאזפוקסיד	5-30 [36-200]	נוגד חרדה	25
צינולאזפאם (Cinolazepam)	לא משווק	9	מרגיע	40
קלונאזפאם (Clonazepam)	קלונקס, ריבוטריל	18-50	נוגד חרדה, נוגד פרכוסים	0.5
קלוראזפאט (Clorazepate)	טרנקסאל	[36-100]	נוגד חרדה, נוגד פרכוסים	15
דיאזפאם (Diazepam)	(בחו"ל - ואליום), אסיוול, דיאז, סטסוליד	10-24	נוגד חרדה, היפנוטי (מרדים), נוגד פרכוסים, נוגד עוויתים	10
אסטאזולאם (Estazolam)	פרוסום	10-24	היפנוטי (מרדים)	1-2
פלוניטראזפאם (Flunitrazepam)	לא משווק, נמכר בשוק השחור בשם רוהיפנול (Rohypnol)	18-26 [36-200]	היפנוטי (מרדים)	1
פלוראזפאם (Flurazepam)	לא משווק	[40-250]]	היפנוטי (מרדים)	15-30
הלאזפאם (Halazepam)	לא משווק	[30-100]	נוגד חרדה	20
קטאזולאם (Ketazolam)	לא משווק	(?)-100	נוגד חרדה	15-30
לופראזולאם (Loprazolam)	לא משווק	6-12	היפנוטי	1-2
לוראזפאם (Lorazepam)	לוריבן	10-20	נוגד חרדה, נוגד פרכוסים	0.5-1
לורמטאזפאם (Lormetazepam)	לא משווק	10-12	היפנוטי	1-2
מדאזפאם (Medazepam)	לא משווק	36-200	נוגד חרדה	10
מידאזולאם (Midazolam)	דורמיקום	3	מרדים	5-15
ניטראזפאם (Nitrazepam)	נומבון	15-38	היפנוטי (מרדים)	10
נורדאזפאם (Nordazepam)	לא משווק	50-120	נוגד חרדה	10
אוקסאזפאם (Oxazepam)	ואבן	4-15	נוגד חרדה	20
פנאזפאם (Phenazepam)
פינאזפאם (Pinazepam)	לא משווק	[40-100]	מרגיע	5-20
פראזפאם (Prazepam)	לא משווק	[36-200]	נוגד חרדה	10-20
קוואזפאם (Quazepam)	לא משווק	25-100	היפנוטי (מרדים)	20
טמאזפאם (Temazepam)	רסטוריל	8-22	היפנוטי	15
טטראזפאם (Tetrazepam)	לא משווק	3-26	מרפה שרירים שלדיים	50
טריאזולאם (Triazolam)	הלציון	2	היפנוטי (מרדים)	0.5
קלובאזאם (Clobazam)	פריסיום	12-60	נוגד חרדה, נוגד פרכוסים	5-20

* רשימת השמות המסחריים מכילה דוגמאות ושמות נפוצים בלבד.
** משך ההשפעה של הסם הוא לרוב קצר באופן ניכר מזמן מחצית החיים. ברוב הבנזודיאזפינים, ההשפעות המורגשות לרוב נעלמות בתוך כמה שעות. ולמרות זאת, כל עוד שהסם נמצא בגוף הוא יגרום להשפעות עדינות \ חלשות. ההשפעות האלה עלולות להגיע לרמה מורגשת בשימוש ממושך או להופיע כתסמיני גמילה כשהמינון מופחת או כשצריכת הסם מופסקת.
*** מנות שוות ערך מבוססות על ניסיון קליני ועלולות להשתנות בין אנשים שונים[1] .

[עריכה] אנטגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים

שם הסם	שמות מסחריים בארץ	זמן מחצית חיים (שעות) [מטבוליט פעיל]	השפעות עיקריות	מנות שוות ערך משוערות (מ"ג)
DMCM			גורם חרדה (אנקסיאוגן)	לא בשימוש רפואי
פלומאזניל (Flumazenil)			אנטידוט להרעלת בנזודיאזפינים	N/A

[עריכה] השפעות ושימושים

בנזודיאזפינים משמשים במצבים רבים, המשתנים לפי הפרמקוקינטיקה והפרמקולוגיה של כל אחד מהסמים במשפחה.

השימוש העיקרי של הבנזודיאזפינים הפועלים לטווח קצר הוא לטיפול בנדודי שינה, ואילו בנזודיאזפינים הפועלים לטווח בינוני-ארוך יעילים בטיפול בחרדה.

במידאזולם משתמשים בעיקר בזריקה תוך-ורידית (IV) להרגעה לפני הליכים כירורגיים או צנתור. שימוש לרעה נפוץ הוא שילוב עם סמים אופיאטים (נרקוטיים).

כל הבנזודיאזפינים משפיעים בתחומים הבאים:

(למרות שחלקם עלולים להיות נוגדי חרדה חזקים יותר, וחלקם סמים אמנזטיים חזקים יותר).

כל אחת מההשפעות המפורטות כאן עלולה להתרחש באופן תלוי מינון. בחירת הסוג הנכון של בנזודיאזפין למטופל מסוים ונתינת מרשם במנה היעילה הנמוכה ביותר מנמיכה את הסיכוי לתופעות לוואי שליליות.

• נוגד חרדה (להפחתת חרידה)
• נוגד פרכוסים (בשימוש נגד התקפים אפילפטיים)
• נוגד עוויתות (הרפיית שרירים)
• מרגיע \ היפנוטי (השפעת "כדור שינה")
• אמנזתי (גורם אמנזיה אנטגריידית)

[עריכה] תופעות לוואי

תופעות הלוואי וההשפעות הרגילות של הבנזודיאזפינים השונים ניתנות לחיזוי, ומכאן שרופאים יכולים לרשום את הבנזודיאזפין המתאים ביותר לחולה ולמקרה. לדוגמה: ללוראזפאם יש השפעות אמנזטיות חזקות והשפעות מדכאות חלשות יחסית, ולכן אינו מתאים לטיפול ארוך טווח בקשישים הסובלים משכחניות ובלבול. ויכול להתאים לטיפול קצר טווח למטופלים צעירים שאינם שותים משקאות חריפים.

בנזודיאזפינים החליפו את הברביטורטים היות והם בעלי פוטנציאל נמוך יותר לשימוש לרעה (שימוש שאינו לצורכי טיפול רפואי), סיכון נמוך יותר למנת יתר (ברביטורטים קטלניים במינון יתר, בנזודיאזפינים הרבה פחות) ופחות תגובות בין תרופתיות. למרות זאת נפוצות התופעות: ישנוניות, אטקסיה (אי שליטה בשרירים), בלבול, סחרחורת, שיפוט לקוי ועוד.

בנזודיאזפינים עלולים לפגום ביכולת הנהיגה ברכב והפעלת ציוד ומכונות. הליקוי מוחמר על ידי צריכת אלכוהול או סמים מדכאי מערכת העצבים המרכזית נוספים. צריכת בנזודיאזפינים יחד עם אלכוהול עלולה להביא למנת יתר קטלנית. ההשפעות השיניוניות של בנזודיאזפינים הפועלים למשך זמן ארוך עלולות להימשך מספר ימים לאחר הנטילה.

בטיפול ארוך טווח במינון גבוה, יש לערוך למטופל מבדקי תפקוד כבד תקופתיים, ואצל מטופלים עם תפקוד כבד או כליות לקוי צריך לבצע טיטור זהיר לבנזודיאזפינים. בעוד נזק לכבד מוגבל כשמשתמשים במינון המומלץ, האפשרות של נזק כזה צריכה להילקח בחשבון אצל כולם, במיוחד אצל אנשים המשתמשים בתרופות או סמים אחרים כולל תרופות ללא מרשם או אלכוהול.

תגובות פראדוקסליות עלולות להתרחש אצל משתמשים בתחילת הטיפול ובמעקב התחלתי צריך להילקח בחשבון סיכון לגידול בחרדה או מחשבות אובדניות.

[עריכה] סבילות

לעתים תכופות מתפתחת סבילות להרבה מן ההשפעות הרפואיות של בנזודיאזפינים אחרי שימוש יומי או תכוף.

ככלל, סבילות להשפעות ההיפנוטיות והמרגיעות מתפתחת תוך ימים ספורים, ולעומת זאת, סבילות להשפעות נוגדות החרדה של הבנזודיאזפינים, מפתחת באופן נדיר אם בכלל כפי שעולה ממחקר בן 20 שנים על אלפראזולאם בטיפול בהפרעת פאניקה.מתוך אתר Educate Your Body

[עריכה] תלות

שימוש ארוך טווח בבנזודיאזפינים עלול להוביל לתלות פיזית. לפי אומדן משוער עד 50% מהמטופלים בדיאזפאם לשישה חודשים במנות רפואיות תלויים פיזית בסם. תסמיני גמילה בעקבות ירידה חדה במינון כוללים:

• נדודי שינה
• שינת REM חוזרת (Rebound)
• חרדה, ייתכנו התקפי פאניקה
• טאכיקארדיה
• לחץ דם גבוה
• דיכאון, עד כדי מחשבות אובדניות
• רעד
• הזעה
• אובדן תיאבון
• דיספוריה

הפסקה פתאומית מלאה של צריכת בנזודיאזפינים עלולה להוביל לתסמונת גמילה חמורה ולא נעימה שעלולה לגרום ל:

• פרכוסים
• דילוזיה
• פסיכוזה
• השפעה הדומה לדלריום טרמנס

לפיכך, כל אדם הנמצא בטיפול ארוך טווח במינון גבוה של בנזודיאזפין צריך להיגמל לאט ובזהירות מהסם, עדיף תחת השגחה רפואית על ידי רופא המכיר היטב את תסמונת הגמילה מבנזודיאזפינים.

ניתן להימנע מכך על ידי שימוש בבנזודיאזפין הפועל למשך זמן ארוך והורדת מינונים הדרגתית בתקופה של שבועות רבים או אפילו חודשים.

התחלת תסמונת הגמילה מבנזודיאזפנים בעלי זמן מחצית חיים ארוך עלולה להשתהות, ולעומת זאת גמילה מאלה הפועלים למשך זמן קצר מורגשת לרוב מוקדם.

חלק מתסמיני הגמילה זהים לסימפטומים בגינם קיבל המטופל את התרופה. היכולת להבחין בין סימפטומים חוזרים (Rebound) כתוצאה מתסמונת הגמילה והידרדרות חזרה למצב שבגללו היה צריך המטופל את הטיפול (Relapse) חשובה במיוחד בתהליך הגמילה.

[עריכה] פוטנציאל שימוש לרעה

בנזודיאזפינים נושאים פוטנציאל לשימוש לרעה ועלולים לגרום לתלות פיזית ולהתמכרות.

חשוב להבדיל בין התמכרות ותלות פיזית נורמלית בבנזודיאזפינים. משתמשים הצורכים סמים שלא לצורך רפואי לרוב יצרכו בנזודיאזפינים בתור סמים שניוניים, בעיקר כדי להגביר את השפעתם של סמים אחרים או כדי להקל השפעות שליליות או תסמיני גמילה של סמים אחרים (לדוגמה, הקלת חרדה ב"טריפ רע" של הלוצינוגן, הפחתת תסמיני גמילה מאופיאטים או הקלת ה"דאון" של סמים ממריצים כמו MDMA,קוקאין ואמפטמינים). עם כל זאת, גם שימוש חוקי ורפואי בבנזודיאזפינים נושא סיכון להתמכרות.

[עריכה] הרעלה

מנת יתר של בנזודיאזפינים, בייחוד בשילוב עם אלכוהול, עלולה להביא לתרדמת, אך לא גורמת להפרעות ביוכימיות חמורות ולכן נושאת פרוגנוזה (סיכויי החלמה) טובה יחסית במידה והכמויות שנצרכו לא מספיקות כדי לגרום למוות. האנטידוט לכל הבנזודיאזפינים הוא פלומאזניל, אנטגוניסט בנזודיאזפין, בו משתמשים בתור ניסיון על מטופלים המופיעים בחדר מיון חסרי הכרה ללא הסבר. כמו בכל מצב של מנת יתר, המטפל חייב להיות מודע לאפשרות שהמטופל השתמש בכמה חומרים. יש לתת אמצעי הצלת חיים לפני מתן של כל אנטאגוניסט בנזודיאזפין בכדי להגן על המשתמש גם מתסמיני גמילה וגם מסיבוכים אפשריים הנובעים משימוש בו זמני של סמים הלא קשורים כימית אחד לשני. קביעה על אפשרות למנת יתר מכוונת צריכה להילקח בחשבון עם בחינה הולמת של המצב ואמצעי זהירות הננקטים בכדי למנוע ניסיון נוסף על ידי המטופל לבצע פגע נוסף בגופו.

[עריכה] רגולציה בישראל

הבינזודיאזפינים מסווגים בישראל כסם פסיכוטרופי, ככאלה הם אינם חלק מפקודת הסמים המסוכנים, אך ניתן להשיגם באופן חוקי רק בבית מרקחת על פי מרשם רופא. מעבר לכך יש עליהם מגבלות נוספות מעבר לתרופות מרשם רגילות.

בעלון לצרכן של כל בנזודיאזפין תוצג ההודעה הבאה

הקדמה לעלון לצרכן לבנזודיאזפינים

תרופה זו שייכת לקבוצת הבנזודיאזפינים, שלה תכונות מיוחדות המחייבות זהירות רבה בשימוש בה.

• יש חשיבות רבה במעקב רפואי צמוד עם נטילת תרופה זו.
• כאשר הינך נוטל/ת תרופה זו הקפד/י לפנות לרופא לאחר 2-4 שבועות, כיוון שהטיפול נועד לתקופות זמן קצרות בלבד.
• שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום לכך שהשפעת התרופה תפחת.
• שימוש זה עלול לגרום לתופעה קשה של תלות בה יקשה על החולה להפסיק ליטול התרופה.
• הפסקת טיפול בלתי מבוקרת מלווה בתופעות גמילה כגון: מתח, עצבנות, בלבול, רעד, נדודי שינה, כאבי בטן, הקאות, בחילות, זיעה, עויתות. לעתים שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום לשינויים בדפוסי התנהגות ומחשבות טורדניות.
• במיוחד אצל קשישים מומלץ להשמר בעת ההליכה, כיוון שהתרופה פוגמת בעירנות ולעתים בתיאום תנועות הגוף ועל כן יש חשש למעידות או נפילות.

הגבלות ברישום וניפוק מרשמים פסיכוטרופיים: על הרופא רושם המרשם לוודא את זהותו של המטופל ולרשום במרשם (בנוסף על שאר הפרטים הנדרשים):

• מספר הזהות של המטופל,
• גילו של המטופל,
• משך הטיפול - לא יכול לעלות על חודש ימים למרשם אחד,
• גילו של המטופל.
• כתובת המרפאה של הרופא הרושם.

המרשם תקף לחודש בלבד, אין אפשרות לפצל מרשם זה או לנפקו מספר פעמים (אין מרשמי המשך ואין מרשמים חוזרים). מרשם של קופת חולים ירשם בשני העתקים. כל ניפוק של מרשם פסיכוטרופי בבית מרקחת מתועד בנפרד ונשמר לביקורת של משרד הבריאות.

[עריכה] ראו גם

• סם מרגיע
• סם היפנוטי
• סם פסיכואקטיבי

[עריכה] מקורות