Cobalamine

Cobalamine bezeichnet eine Stoffgruppe, die im Allgemeinen unter der Bezeichnung Vitamin B₁₂, Antiperniziosa- oder Extrinsic-Faktor zusammengefasst werden. Sie alle haben die Eigenschaft vom Körper in die Wirkform des Vitamin B₁₂, das 5'-Desoxyadenosylcobalamin oder Coenzym B₁₂, umgewandelt werden zu können. Der prominenteste Vertreter der Cobalamine ist Cyanocobalamin, dessen Eigenschaften in diesem Artikel beispielhaft für Vitamin B₁₂ behandelt werden. Vitamin B₁₂ ist ein wasserlösliches Vitamin der B-Gruppe.

[Bearbeiten] Beschreibung

Bei Vitamin-B₁₂ handelt sich um eine organometallische Verbindung mit einem einwertigen Cobalt-Ion, komplexiert in einem Corrin-Ringsystem. Das Kobalt ist darin sehr fest gebunden und kann praktisch nur durch Zerstörung des Ringsystems herausgelöst werden. Es ist der einzige bekannte natürlich vorkommende kobalthaltige Naturstoff. Vitamin B₁₂ ist zwar relativ hitzestabil, jedoch lichtempfindlich. In den Zellen kommt Vitamin B₁₂ in den Mitochondrien typischerweise als 5'-Desoxyadenosylcobalamin vor, im Cytosol hingegen überwiegt Methylcobalamin. Therapeutisch wird jedoch zumeist Cyanocobalamin oder Hydroxycobalamin eingesetzt, die dann entsprechend umgebaut werden. Die Abbildung zeigt Cyanocobalamin.

[Bearbeiten] Aufgabe/Funktion

Vitamin B₁₂nimmt im Menschen an nur zwei enzymatischen Reaktionen teil:

N⁵-Methyl-Tetrahydrofolat-Homocystein-S-Methyltransferase = Methionin Synthase (EC 2.1.1.13) und
Methylmalonyl-CoA-Mutase (EC 5.4.99.2).

Die Reaktion der Methionin-Synthase^[1] dient u. a. der Regeneration des Methylgruppenüberträgers S-Adenosylmethionin (SAM) bzw. der Bildung von Methionin. Dabei wird Homocystein zum Methionin remethyliert. Gelingt dies nicht, bildet sich vermehrt Homocystein, ein Zwischenprodukt beim Abbau der Aminosäure Methionin (erhöhte Homocysteinspiegel werden mit der Bildung von Arteriosklerose in Zusammenhang gebracht). Als Methylgruppendonator fungiert dabei N⁵-Methyl-Tetrahydrofolat (N⁵-Methyl-THF). Fehlt Vitamin B₁₂, so reichert sich N⁵-Methyl-THF an und es kommt zu einem sekundären Mangel an THF, welches für die Synthese der Purinbasen Adenin und Guanin und der Pyrimidinbase Thymidin erforderlich ist. Durch einen Mangel an diesen Nukleobasen ist die Synthese insbesondere von DNA aber auch RNA gestört. Dies äußert sich vorrangig in Organen mit hoher Zellteilungsaktivität wie dem Knochenmark. Es kommt zu einer mehr oder minder ausgeprägten Panzytopenie im Blut, wobei der Mangel an Erythrozyten – die Anämie – am offensichtlichsten ist. Die verbleibenden Erythrozyten werden mit Hämoglobin „vollgestopft“, so dass sie einen höheren Hämoglobingehalt als normale Erythrozyten haben. Auch sind diese Zellen etwas größer. Daher spricht man von einer hyperchromen, makrozytären Anämie. Durch die Gabe von Folsäure kann dieser Block umgangen werden, jedoch löst dieser Ansatz nicht den zugrundeliegenden Vitamin B₁₂-Mangel, so dass die Behandlung der perniziösen (wörtl. „gefährlich“) oder megaloblastären Anämie bei Vitamin B₁₂-Mangel mit Folsäure einen Kunstfehler darstellt.

Die Abbildung zeigt vereinfacht den Stoffwechsel der Folsäure und deren Interaktion mit der Vitamin B₁₂-abhängigen Methionin-Synthasereaktion.

Der Grund hierfür ist die zusätzliche Funktion des Vitamin B₁₂ in der Methylmalonyl-CoA-Mutase. Diese dient der Einschleusung des terminalen Propionyl-CoAs ungeradzahliger Fettsäuren, sowie Teilen des Kohlenstoffgerüstes der Aminosäuren Valin, Isoleucin, Threonin und Methionin in den mitochondrialen Citratzyklus. Das im Rahmen des Abbaus dieser Verbindungen aus Propionyl-CoA (in einem Biotin-abhängigen Schritt) gebildete Methylmalonyl-CoA wird durch die Vitamin-B₁₂-abhängige Methylmalonyl-CoA-Mutase zu Succinyl-CoA, einem Zwischenprodukt des Citratcyclus, umgesetzt.

Die Abbildung zeigt schematisch die Einschleusung (zumindest eines Teils) der Kohlenstoffskelette einiger Aminosäuren über den Vitamin B₁₂-abhängigen Schritt der Methylmalonyl-CoA-Mutase.

Ist dieser Schritt gehemmt, kommt es zu einem Anstieg von Methylmalonsäure im Plasma und vor allem im Urin. Dieser Stoffwechselweg spielt offenbar eine besondere Rolle im ZNS, da sich ein Vitamin-B₁₂-Mangel bisweilen sogar vor der typischen Anämie mit Symptomen wie z. B. der funikulären Myelose, einer Störung der Pyramidenbahn und der Hinterstränge, aber auch scheinbaren „Altersdemenzen“ und anderem bemerkbar macht. Daher sollte insbesondere bei älteren Patienten mit neurologischer Symptomatik ein Vitamin-B₁₂-Mangel als mögliche (Mit-)Ursache ausgeschlossen und ggf. behandelt werden. Erste neurologische Symptome äußern sich als so genannte Polyneuropathie in Form von Kribbelparästhesien oder anderen Missempfindungen (z. B. leichtes Brennen) in verschiedenen Körperregionen, die anfangs nur vorübergehend sind.

Vereinfachend zusammengefasst ist Vitamin B₁₂ also wichtig für die Zellteilung und Blutbildung, sowie die Funktion des Nervensystems.

[Bearbeiten] Vorkommen

Vitamin B₁₂ wird ausschließlich von Mikroorganismen hergestellt. Tiere und Pflanzen sind dazu nicht in der Lage. Tiere, die ebenfalls Vitamin B₁₂ benötigen, decken ihren Bedarf durch Fressen „unsauberer“ Nahrung, auf der solche Mikroorganismen vorkommen. Man nimmt aber an, dass gerade Pflanzenfresser den Hauptteil ihres Bedarfes über eine Symbiose mit diesen Mikroorganismen in ihrem Darm decken. Auch beim Menschen kommen diese Mikroorganismen im Darm vor und produzieren dort Vitamin B₁₂. Es wird angenommen, dass dadurch auch der Mensch einen Großteil seines Bedarfs deckt, weil Vitamin B₁₂ im Gegensatz zu anderen Vitaminen nur in äußerst geringen Dosen zugeführt werden muss. Dafür ist eine intakte Darmflora notwendig und eine frühe Ansiedelung der Mikroorganismen in der Dünndarmregion, denn im Dickdarm produziertes Vitamin B₁₂ wird, zudem der benötigte Intrinsic-Faktor fehlt, meist unabsorbiert ausgeschieden.

Früher war man der Ansicht, dass der Bedarf von Vitamin B₁₂ bei vegetarisch/veganer Ernährung durch milchsauer vergorene Lebensmittel (Sauerkraut, Rote Beete, Lupine, Algen) gedeckt werden kann. Mittlerweile weiß man, dass es sich hierbei vornehmlich um inaktive Vitamin B₁₂-Analoga handelt.

Vitamin B₁₂ wird sehr gut in der Leber gespeichert und ist in Nahrung tierischer Herkunft fast überall enthalten. Bei einer veganen Ernährung muss Vitamin B₁₂ den Nahrungsmitteln künstlich zugesetzt werden. Dies macht hinsichtlich Qualität und Wirkung keinen Unterschied, zumal das künstliche hergestellte Vitamin ebenfalls mithilfe von Mikroorganismen erzeugt wird.

[Bearbeiten] Bedarf

Der tägliche Mindestbedarf ist im Vergleich zu den meisten anderen Vitaminen sehr viel geringer, er beträgt nur ca. 1 Mikrogramm (siehe auch Kasten rechts). Ein Mangel an Vitamin B₁₂ entwickelt sich sehr langsam, bei völligem Stopp der Zufuhr in der Regel erst nach zwei bis drei Jahren, da die biologische Halbwertszeit des Vitamins B₁₂ 450–750 Tage beträgt.

[Bearbeiten] Mangelerscheinungen

Bei einem Mangel an Vitamin B₁₂ kann es zur Perniziösen Anämie (Perniziosa), einer Erkrankung des Blutbildes und zur funikulären Myelose kommen. Die Ursachen für diesen Mangel können zum einen in unzureichender Zufuhr durch Nahrung, wie sie bei veganer Ernährung beobachtet wurde, oder durch unzureichende Resorption verursacht werden. Bei mangelhafter Aufnahmefähigkeit im Magen-Darm-Trakt fehlt dem Organismus im Magensaft der intrinsic factor, ein Glykoprotein, das von den Belegzellen des Magens produziert wird und für die Vitamin B₁₂-Aufnahme unabdingbar ist. Der intrinsic factor bindet Cobalamin in einem vor Verdauungsenzymen geschützten Komplex und ermöglicht so den Transport in die Darmzellen, von wo aus Vitamin B₁₂ über Bindung an weitere Proteine (Transcobalamine) in die äußeren Gewebe gelangt. Auch eine Störung bei der Aufnahme im terminalen Ileum kann zu einem Mangel führen.

Typische Folgen eines Vitamin B₁₂-Mangels sind

Methylmalonat-Acidurie (fehlende Methylmalonyl-CoA-Mutase-Aktivität)
Homocystinurie (fehlende Methionin-Synthase-Aktivität, ggf. sekundär Methionin-Mangel)
Megaloblastäre Anämie (Störung des Folsäurestoffwechsels durch Block der N⁵-Methyl-THF-Spaltung zu THF)
Hypersegmentierte Leukozyten (Zeichen der Überalterung aufgrund der Syntheseprobleme)
sensorische Neuropathie (wohl Folge der fehlenden Methylmalonyl-CoA-Mutase-Aktivität und der Anämie)

Vitamin B₁₂, gebunden an das aus den Belegzellen des Magens stammende Glykoprotein intrinsic factor, wird physiologisch im terminalen Ileum absorbiert. Nach einer Magenresektion oder bei einer Autoimmungastritis (A-Gastritis), bei der sich die Immunreaktion gegen die den Intrinsic facor bildenden Belegzellen (=Parietalzellen) richtet, ist daher die Aufnahme des Vit. B₁₂ – zumindest bei normalem Angebot – kaum möglich, so dass sich in der Folge ein Vitamin-B₁₂-Mangel ausbilden kann. Auch bei einer schweren Entzündung des Ileums, insbesondere dem Morbus Crohn (= Ileitis terminalis), aber auch anderen intestinalen Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom, oder nach Resektionen des terminalen Ileum bzw. des Magens, kommt es typischerweise zu einem Vitamin-B₁₂-Mangel.

In diesen Fällen ist eine Substitution von Vitamin B₁₂ erforderlich, wobei diese jedoch nicht oral erfolgen darf, sondern durch intramuskuläre Injektion erfolgen sollte, da entweder der fehlende intrinsic factor oder das fehlende bzw. stark gestörte Ileum die Aufnahme des oral zugeführten Vitamin B₁₂ weitgehend verhindern würde. Nur bei Gabe sehr hoher Dosen wird Vitamin B₁₂ auch unspezifisch aufgenommen. Dabei ist jedoch die Resorptionsquote nicht vorhersehbar und daher gilt eine orale Vitamin B₁₂-Substitution in diesen Fällen im allgemeinen als Kunstfehler.

[Bearbeiten] Überdosierung

Therapeutische Überdosen wurden mit Acne medicamentosa in Verbindung gebracht..^[2]

[Bearbeiten] Geschichte

Robert B. Woodward, Cambridge (Mass) 1965

Vitamin B₁₂ wurde 1926 zum ersten Mal beschrieben. Die erste Reindarstellung erfolgte unabhängig voneinander durch Folkers bzw. Smith und Mitarbeiter. Kurz darauf wurde es in seiner chemische Struktur von Dorothy Crowfoot Hodgkin aufgeklärt, die u. a. dafür 1964 den Nobelpreis für Chemie erhielt.^[3]

Die Totalsynthese gelang Robert B. Woodward. Noch heute gilt Vitamin B₁₂ als eines der größten Moleküle, das je totalsynthetisiert wurde.