אספירין

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית

אספירין (Aspirin) היא אחת התרופות הידועות והנמכרות ביותר בכל הזמנים. האספירין הוא האב טיפוס של משפחת המדכאי דלקת שאינם סטרואידים (באנגלית Nonsteroidal anti-inflammatory Drugs או בקיצור NSAIDs) פעילותו הרפואית העיקרית היא בשיכוך כאבים, אך הוא יעיל גם בהורדת חום הגוף, עיכוב הצמדת טסיות הדם (נקרא גם באופן שגוי "דילול דם") ומשמש כתרופה אנטי-קרישתית, ובטיפול בדלקות כרוניות כגון דלקת פרקים.

חשיבותו בהיסטוריה של הכימיה גדולה ביותר, שכן זוהי התרופה הראשונה שסונתזה במעבדה; עד לסינתוזה, בשנת 1897, היו כל התרופות מבוססות על חומרים שנמצאו בטבע. יצור האספירין מסמל את תחילתו של ענפי הפרמקולוגיה והכימיה תרופתית במדעי הרוקחות בצורתם המודרנית ושל התעשיה הפרמצבטית (תעשיית התרופות).

תוכן עניינים 1 מבנה כימי 2 היסטוריה 3 פעילות רפואית 4 תופעות לוואי

[עריכה] מבנה כימי

שמו הטריוויאלי של האספירין הוא חומצה אצטילסליצילית (ASA בקיצור); שמו המדעי, לפי כללי IUPAC, הוא 2-אצטאוקסי-חומצה בנזואית. מהשם ומנוסחת המבנה עולה כי מולקולת האספירין היא טריפונקציונלית: יש בה שלוש קבוצות פונקציונליות, והיא שייכת אם כן לשלוש קבוצות של תרכובות אורגניות: האחת - בבסיס המולקולה עומדת טבעת בנזן, ולכן מולקולת האספירין היא ארומטית; השנייה - קבוצת האצטיל קשורה לטבעת בקשר אסטרי (COO), ולכן האספירין הוא אסטר; השלישית - לטבעת שבמולקולה קשורה קבוצת קרבוקסיל (COOH), ולפיכך האספירין הוא חומצה קרבוקסילית.

לקיומן של שלוש הקבוצות הפונקציונליות השפעה מכרעת על התגובות הכימיות שהתרופה מסוגלת להשתתף בהן, ולפיכך - על פעילותה הרפואית (אך יש להדגיש שריבוי קבוצות פונקציונליות אינו מעיד על יעילותה של תרופה; תרופות יעילות רבות מכילות קבוצה פונקציונלית בודדת).

אם מחליפים את קבוצת האצטיל שבמולקולת האספירין בקבוצת הידרוקסיל (OH), מקבלים חומצה סליצילית. גם לחומר זה פעילות רפואית הדומה לזו של האספירין. החומצה הסליצילית נמצאת בטבע, וכבר לפני כ-2,500 שנה היה ידוע שניתן להפיקה מקליפתם של עצי ערבה, עצי לבנה וצמח העוקצנית. קיימות כיום עוד מספר תרופות שבבסיסן חומצה סליצילית; אלו נקראות סליצילטים.

את האספירין מייצרים באמצעות איסטור (או אסטריפיקציה) של חומצה סליצילית. החומצה מגיבה עם אנהידריד אצטטי (שתי מולקולות של חומצה אצטית (חומץ) אשר חוברו יחדיו, תוך פליטת מולקולת מים) לקבלת אסטר (אספירין) וחומצה אצטית. תגובה כימית פשוטה ומהירה זו נלמדת ונערכת בקורסים רבים בביולוגיה ובכימיה בבתי ספר ובאוניברסיטאות.

[עריכה] היסטוריה

הרופא היווני היפוקרטס (אבי הרפואה, על שמו נקראת שבועת היפוקרטס) הזכיר בכתביו את סגולותיה הרפואיות של קליפת עץ הערבה כבר במאה החמישית לפנה"ס. אזכורים דומים ניתן למצוא אצל השוּמֵרים, האשורים, המצרים והאינדיאנים באמריקה. החומצה הסליצילית נקראת כך על שם עץ הערבה, ששמו הטקסונומי הוא סַליקס אָלבּה (Salix alba, מלטינית).

את החומצה הצליחו לבודד לראשונה הרוקח הצרפתי אנרי לרוּ (Henry Leroux) והכימאי האיטלקי רפאֵלֵה פיריה (Raffaele Piria) ב-1828. גם כימאים גרמניים הצליחו לבודדה ב-1839 מפרחי העוקצנית; על שם פרח זה קרוי האספירין (שמו הטקסונומי של הפרח - Spiraea ulmaria; התחילית "א" מסמלת את קבוצת האצטיל).

החומצה שווקה החל מ-1874 כתרופה משככת כאבים במשך כמה עשרות שנים, אך היו לה תופעות לוואי לא נעימות: טעם מר במיוחד, אי-נוחות במערכת העיכול ושלשול. במנות גבוהות גרמה התרופה לעתים אף למוות.

ב-1853 הצליח הכימאי הצרפתי שרל פרדריק גרהרדט (Charles Frédéric Gerhardt) לסנתז נגזרת של חומצה סליצילית, אשר שימרה את הסגולות הרפואיות וביטלה את רוב תופעות הלוואי: חומצה אצטילסליצילית. החומר שהפיק גרהרדט (אשר מת 3 שנים לאחר מכן) היה בלתי יציב ולא היה טהור מספיק.

רק למעלה מארבעים שנה לאחר מכן עלה בידי הכימאי הגרמני פליקס הופמן (Felix Hoffmann) לסנתז גרסה טהורה ויציבה של האספירין (11 ימים לאחר סינתוז האספירין, הצליח הופמן לסנתז חומר נוסף: דיאצטילמורפין, הידוע יותר כהרואין). חברת באייר (Bayer), שבה עבד הופמן, החלה לשווק את האספירין ב-1899 (שנה לפני כן החלה לשווק גם את ההרואין, עד לשנת 1924, אלא שאז נתגלו סכנותיו של חומר זה והוא נאסר לשיווק).

האספירין, המיוצר כיום בכמות שנתית של כ-10,000 טון בארצות הברית לבדה (שווה ערך לכמות יומית של 30 מיליון טבליות), הפך את באייר, הממוקמת בלֶבֶרקוּזְן (Leverkusen) שליד קלן בגרמניה, לאחת מחברות התרופות הגדולות בעולם.

ב-1949 פרסם הכימאי היהודי-גרמני ארתור אייכנגרין (Arthur Eichengrün) מסמך הטוען כי הוא זה שסינתז את האספירין לראשונה, בעת שעבד אף הוא עבור חברת באייר. הופמן, כך טען אייכנגרין, השתמש בתהליך שהוא (אייכנגרין) עצמו פיתח, ותפקידו היה בסך הכול לבחון את התרופה החדשה. אייכנגרין, ניצול שואה ששרד את מחנה הריכוז טרייזנשטט, נפטר באותה השנה. במשך 50 שנה זכו טענותיו להתעלמות, עד שב-1999 פורסמו תגליות ועדויות חדשות על-ידי הכימאי הסקוטי וולטר סניידר (Walter Sneader) מאוניברסיטת סטראת'קלייד שבגלאזגו, הטוענות שאכן היה זה אייכנגרין שהפיק את האספירין. חברת באייר הכחישה טענה זו בהודעה לעיתונות. נכון להיום (2005) העניין עדיין לא הוברר.

השם המסחרי "אספירין" נרשם על-ידי חברת באייר בשנת 1899. לאחר מלחמת העולם הראשונה שללו האמריקאים והצרפתים מחברת באייר את זכויות השם המסחרי של האספירין. עוד לפני שפגו זכויות הפטנט בשנת 1917 יוצר האספירין על-ידי חברות רבות ללא תשלום תמלוגים לחברת באייר. כיום מיוצרות ברוב מדינות העולם גרסאות רבות של התרופה, כשחלקן קרויות "אספירין". ב-80 מדינות בעולם (ביניהן קנדה, למשל) עדיין שמורות זכויותיה של באייר על השם המסחרי "אספירין".

[עריכה] פעילות רפואית

האספירין הוא בעיקרו משכך כאבים (תרופה אנלגזית). בנוסף, האספירין מסוגל להוריד את חום הגוף (אנטי-פּירֵטי), לדלל את הדם (אנטי-קרישתי) ולהילחם בדלקות ובכאבי פרקים - ראומטיזם.

מחקרים הראו שצריכה של גלולת אספירין אחת ליום מורידה את לחץ הדם בטווח הארוך ומקטינה ב-50% את הסיכוי ללקות בהתקף לב. גם אחרי התקף לב נהוג ביחידות טיפול נמרץ לתת לחולה מנה גדולה במיוחד של אספירין; דבר זה מקטין ב-23% את הסיכוי למוות. התרופה ניתנת גם לחולים שעברו ניתוח מעקפי לב או פתיחת עורקים חסומים באמצעות בלון; חסימה חוזרת של העורקים שנפתחו הינה בעיה שכיחה לאחר פרוצדורות אלו, ואספירין מקטין את הסיכוי לכך.

למרות חשיבותו הכימית הגדולה ושלל השפעותיו על גוף האדם, דרך פעולתו של האספירין בגוף פוענחה רק בשנת 1970. הכימאי הבריטי ג'ון ויין (John Vane) גילה, במחקר שזיכה אותו בפרס נובל ובתואר אבירות, שהאספירין "מעניק" את קבוצת האצטיל שלו לאנזים הנקרא ציקלואוקסיגנאז (COX). דבר זה מדכא לחלוטין את פעילותו של האנזים, והיא - יצור פרוסטגלנדינים ותרומבוקסאנים בגוף.

תרומבוקסאנים הם שומנים הנמצאים בטסיות הדם (תרומבוציטים). הם תורמים להצטברותן של הטסיות ועל-ידי כך לקרישת הדם, וכן להצרת כלי הדם (וזוקונסטריקציה, Vasoconstriction), דבר שגם הוא תורם לקרישת הדם. דיכוי יצורם על-ידי האספירין תורם, אם כך, לדילול הדם. רוב התקפי הלב נגרמים כתוצאה מקרישי דם תועים, הנתקעים בעורקים צרים וחוסמים את מעבר הדם לשריר הלב.

אספירין ניתן גם לאנשים שלקו בשבץ מוחי, מטעמים זהים. יש להיזהר שלא לתת את התרופה ללוקים בדימום מוחי, שכן במקרה זה השאיפה היא לגרום לקרישת הדם, ולא למנוע אותה. הסימפטומים בשני המצבים (שבץ ודימום מוחי) זהים ברובם, על כן יש לנהוג משנה זהירות.

פרוסטגלנדינים הם קבוצת הורמונים שומניים בעלי תפקידים מגוונים בגוף, שחלקם עדיין לא התגלו. בין השאר הם משתתפים בתהליך פיענוח הכאב על-ידי המוח, גורמים להצרה או הרחבה של כלי הדם, לקרישה או דילול של הדם, להתכווצויות הרחם, לבקרה על טמפרטורת הגוף, לייצור הריר המגן על הדופן הפנימית של הקיבה מאנזימים מאכלים ומהחומציות החזקה השוררת באיבר זה, וכן להיווצרות דלקות במקרה של זיהום. דיכוי יצורם של הפרוסטגלנדינים תורם, אם כך, לשיכוך כאבים, לדילול הדם ולמניעת דלקות.

כאבי פרקים כרוניים, למשל, נגרמים לעתים קרובות כתוצאה מדלקת בסחוס שבין העצמות. האספירין מעכב את האנזים ציקלואוקסיגנאז מלסנתז פרוסטגלנדינים ובכך מונע היווצרות דלקת בסחוס.

האספירין נמכר כיום ללא מרשם רופא. חברות רבות, ובראשן באייר, מנסות להחיות את המותג, אשר זוהרו דעך מעט במשך מאה שנות קיומו, ומשווקות כיום טבליות אספירין המכילות רכיבים נוספים, המשמשים להקלה בשיעול, הצטננות וכדומה.

[עריכה] תופעות לוואי

במשך השנים התברר שהאנזים ציקלואוקסיגנאז קיים בשתי גירסאות, הזהות זו לזו ב-65% מרצף חומצות האמינו המרכיבות אותן. האנזים הראשון, COX-1, אחראי לייצור הפרוסטגלנדינים שמווסתים את ייצור המוּצִין (Mucin), הריר המגן על דופן הקיבה; האנזים השני, COX-2, מייצר את הפרוסטגלנדינים שמווסתים את חום הגוף, את הכאב ואת הדלקות. אספירין מעכב את שני האנזימים בצורה שווה; לפיכך, תופעת הלוואי השכיחה ביותר של האספירין היא אי-נוחות במערכת העיכול, המגיעה עד כדי כיב קיבה (אולקוס) ודימום בקיבה (בדרך-כלל בנטילת מנות גדולות). ואכן, בהזרקה תוך-ורידית של אספירין (בבתי-חולים, למשל) תופעות לוואי אלו כמעט ואינן קיימות.

בשנים האחרונות הוקדש מחקר רב למציאת תרופות שיעכבו באופן ספציפי את COX-2, מבלי לפגוע בפעילותו של COX-1. מספר תרופות כאלו כבר משווקות כיום. סלקוקסיב (סלברקס - Celebrex, סלקוקס ועוד), למשל, משמשת נגד שגרון פרקים וראומטיזם. התרופה מעכבת את COX-2 פי 1,000 מאשר את COX-1; האנזים האחרון ממשיך, אם כן, לייצר את ריר הקיבה, ותופעת אי-הנוחות בקיבה כמעט ואינה קיימת.

עקב פעילותו של האספירין לדילול הדם ולמניעת קרישה, עלול להיווצר מצב של דימום יתר (מפציעות, למשל). נשים עלולות לחוות דימום מוגבר בזמן הווסת.

תופעת לוואי נוספת, נדירה יותר, היא טיניטוס - "צלצול באוזניים". לעתים מלווה התופעה באובדן שמיעה זמני, הנעלם כשמפסיקים ליטול את התרופה, ובמקרים קיצוניים עלול המצב להידרדר עד לכדי אובדן שמיעה קבוע.

נטילת אספירין עלולה לגרום התקפים קשים אצל חולי אסתמה, במיוחד עקב תגובה בין-תרופתית עם איבופרופן (Iboprufen), אחת התרופות הנפוצות לטיפול במחלה זו.

סינדרום ריי (Reye's syndrome), מחלה נדירה הגורמת נזק חמור לכבד ולמוח, נגרמת כנראה עקב נטילת אספירין בזמן מחלה נגיפית, כגון אבעבועות או דלקת ריאות. במבוגרים המחלה חולפת בדרך-כלל אחרי כשבועיים, מבלי להותיר נזק. אצל ילדים עלול להיווצר נזק תמידי למוח. מחקר הראה שלמרות ש-90% מהלוקים במחלה אכן נטלו אספירין לפני כן, רק 0.1% מהילדים שנטלו אספירין לקו במחלה. בנוסף, נראה שאחד הגורמים למחלה הוא תורשתי, שכן הסיכוי ללקות בה גובר אם קרוב משפחה כבר לקה בה בעבר.

חברות התרופות ממליצות על נטילת אספירין לבוגרים בני 18 ומעלה בלבד. במדינות מסוימות (בריטניה, למשל) אסור לנערים ולילדים מתחת לגיל 16 ליטול אספירין.

כשני אנשים מתוך 1,000 הינם אלרגיים לאספירין. הללו עלולים לחוות פריחה והתנפחות באזור הפנים, וכן התקפים נשימתיים.