Calciferol

Vitamin D oder Calciferol ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe fettlöslicher Vitamine, die vielfache physiologische Wirkungen haben. Ihr für den Menschen wesentliche Vertreter, das Vitamin D₃, ist ein Prohormon, welches der Körper mit Hilfe von UV-B-Licht selber in der Haut bilden oder mit der Nahrung zuführen kann. Dieses Prohormon wird im Stoffwechsel zu seinem aktiven Metaboliten verwandelt, zu 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D (1,25(OH)₂D auch Calcitriol genannt). Das Calcitriol aktiviert seinen zellulären Rezeptor (Vitamin-D-Rezeptor, VDR), welcher die Transkriptionsrate seiner Zielgene verändert, was für einen großen Teil der biologischen Antwort verantwortlich ist. Das endokrine Vitamin-D-System spielt eine wesentliche Rolle für die Regulierung des Calcium-Spiegels im Blut und für den Knochenstoffwechsel. Die Forschung der letzten 20 Jahre konnte zeigen, dass das Vitamin-D-System darüber hinausgehend verschiedenste andere Funktionen hat, die die Zelldifferenzierung, Hemmung der Zellproliferation, die Apoptose, die Immunmodulation und die Kontrolle anderer hormonaler Systeme umfasst.

Inhaltsverzeichnis

1 Formen
2 Biosynthese des biologisch wirksamen Calcitriol aus seinen Vorstufen
3 Licht als „Vitamin“
4 Funktionen
- 4.1 klassische Funktionen
- 4.2 nichtklassische Funktionen
5 Vorkommen
6 Geschichte und technische Synthese
7 Bedarf
8 Nachweismethoden und Statusbestimmung
9 Mangelerscheinungen (Hypovitaminose)
10 Folgen einer Überdosierung (Hypervitaminose)
11 Literatur
12 Referenzen
13 Siehe auch
14 Weblinks

[Bearbeiten] Formen

Vitamin D₁: Verbindung von Ergocalciferol (D₂) und Lumisterol, 1:1
Vitamin D₂: Calciferol, genauer: Ergocalciferol (synthetisiert aus Ergosterol)
Vitamin D₃: Cholecalciferol (synthetisiert aus 7-Dehydrocholesterol), ist Vorläufer des Calcidiol, welches Vorläufer des Calcitriol ist
Vitamin D₄: 22,23-Dihydroergocalciferol (gesättigte Form von Vitamin D₂)
Vitamin D₅: Sitocalciferol (synthetisiert aus 7-Dehydrositosterol)

[Bearbeiten] Biosynthese des biologisch wirksamen Calcitriol aus seinen Vorstufen

(Die Nummern 1, 7, 24, 25 beziehen sich dabei auf die Nummerierung der Kohlenstoffatome des Steroidgrundgerüsts (s. hier)).

In das Cholesterin wird unter Abspaltung von H₂ eine zweite Doppelbindung eingefügt, die das Molekül labiler (lichtempfindlicher) macht, es entsteht 7-Dehydro-Cholesterol.
Der B-Ring des 7-Dehydro-Cholesterol wird in dem Stratum basale und Stratum spinosum der Haut mittels ultravioletter Strahlung (270-290 nm Wellenlänge) durch eine photochemisch induzierte 6-Elektronen konrotatorische elektrocyclische Reaktion aufgebrochen, es entsteht Prävitamin D₃. Dieser Vorgang ist abhängig von der Lichtqualität und -quantität (Jahreszeit, Breitengrad) und wird wesentlich vermindert vom Hautpigment Melanin, welches UV-Licht der Wellenlängen 290-320nm resorbiert. ^[1]

Bildung von Prävitamin D₃ aus 7-Dehydro-Cholesterol
Das Prävitamin D₃ isomerisiert dann spontan über eine antarafacial erfolgende [1,7]-sigmatrope Verschiebung eines Wasserstoffatoms zu Vitamin D₃ auch Cholecalciferol oder Calciferol („Kalkträger“) genannt.

Isomerisierung von Prävitamin D₃ zu Calciferol
Das in der Haut gebildete (oder mit der Nahrung aufgenommene) Cholecalciferol wird (zu >99% gebunden an ein Vitamin-D-bindendes Protein, DBP) über das Blut in die Leber transportiert. Dort wird es vorwiegend in den Mitochondrien und in den Mikrosomen zu 25-Hydroxy-Cholecalciferol (Calcidiol) hydroxyliert und in dieser Form im Körper gespeichert. Diese enzymatische Reaktion ist wohl keiner nennenswerten Regulation unterworfen, da der Calcidiol-Spiegel im Blut ziemlich genau die Calciferolversorgung widerspiegelt.
Das so gebildete Calcidiol wird nun, hauptsächlich wieder an das Vitamin-D-bindende Protein gebunden, in die Nieren transportiert, dort zusammen mit dem DBP primär filtriert, in die proximalen Tubuluszellen zurückresorbiert und dort freigesetzt.
In den Mitochondrien der Zellen des proximalen Tubulus der Nieren kann das 25-Hydroxy-Cholecalciferol durch 1α-Hydroxylase zum biologisch aktiven 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (1,25(OH)₂D₃, Calcitriol) weiter hydroxyliert, oder durch die gegensätzlich regulierte 24-Hydroxylase zum 24R,25-Dihydroxy-Cholecalciferol inaktiviert werden oder die Nierenzelle unverändert wieder in das Blut verlassen (um dort erneut an DBP gebunden zu werden). Die Bildung des Calcitriol in der Niere ist fein reguliert: die wichtigsten Faktoren, die seine enzymatische Bildung über eine Aktivierung der 1α-Hydroxylase direkt fördern sind unabhängig voneinander ein erhöhtes Parathormon, ein erniedrigter Calciumspiegel und ein niedriger Phosphatspiegel im Blut. Calcitriol selber hemmt die 1α-Hydroxylase und aktiviert die 24-Hydroxylase. Indirekt, zumeist über das Parathormon, beeinflussen unter anderem Calcium, Östrogen, Glucocorticoide, Calcitonin, Wachstumshormon, und Prolactin die Calcitriolbildung. All diese Regulationen dienen dazu, gerade soviel des Vitamins zu synthetisieren, dass der Körper in seiner momentanen Situation seinen Calcium- und Phosphatbedarf decken kann. Die Regulation der 24R,25-Dihydroxy-Cholecalciferol-Bildung erfolgt übrigens durch die gleichen Faktoren, jedoch in umgekehrter Richtung. ^[2], ^[3].

Aktivierung des Calciferols zu Calcitriol (der Schritt über das Calcidiol ist ausgelassen)
1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol) liegt in sehr viel geringerer Konzentration als 25(OH)D₃ (Calcidiol) und auch hauptsächlich an DBP gebunden im Blut vor. Die Konzentration insbesondere von freiem 1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol) ist streng geregelt und weitgehend mit seiner Aktivität korreliert. Sie ist ferner weitgehend unabhängig von der Konzentration seines Vorläufers 25-Hydroxy-Cholecalciferol (Calcidiol) oder des DBP ^[3].

[Bearbeiten] Licht als „Vitamin“

Definitionsgemäß sind Vitamine Substanzen, die der Körper selbst nicht herstellen kann aber zum Leben benötigt und daher zuführen muss. Die Vorstufen des sogenannten Vitamin D werden aber vom Körper selbst hergestellt. In diesem Falle wäre also das notwendigerweise zuzuführende „Vitamin“ das Licht, das zu dem 7-Dehydro-Cholesterin hinzukommen muss.

Die erforderliche Menge der UVB-Strahlung kann berechnet werden durch die Menge Vitamin D₃, die bei einer minimalen Erythemdosis in der Haut gebildet wird: 10.000-25.000 IE Vitamin D₃ (10.000 IE entsprechen 250 µg; 12,5 µg entsprechen der Menge von 500 IE, die bei der Rachitisprophylaxe für Säuglinge täglich zugeführt wird). Für blasse Haut ist die minimale Erythemdosis an einem sonnigen Sommermittag in den südlichen USA nach 4-10 Minuten erreicht, ein afrikanischstämmiger Schwarzer benötigt entsprechend 60-80 Minuten. Je höher der Sonnenstand, desto höher ist das Verhältnis von UVB- zu UVA-Licht, da das kürzerwellige UVB-Licht durch die Atmosphäre wesentlich stärker absorbiert wird. Daher kann im Winter oberhalb einer Breite von 37° (Paris liegt auf dem 49. Breitengrad) nur noch wenig bis gar kein Vitamin D über die Haut gebildet werden ^[4]. Um also 1000 IE Vitamin D₃ in der Haut zu bilden, muss man bei hohem Sonnenstand 40 % seiner Körperoberfläche für 25-50 % der Zeit bis zum Erreichen eines Sonnenbrandes dem Licht aussetzen. Bei niedrigem Sonnenstand mit vorwiegendem UVA-Anteil des Sonnenlichtes ist die Grenze zwischen Vitamin-D-Bildung und Sonnenbrand schmal oder eben gar nicht erreichbar. Es existiert ein internetbasierter Rechner, der für einen einzugebenden Ort und andere Bedingungen berechnet, wie lange die täglichen Lichtverhältnisse eine Vitamin-D-Bildung in der Haut erwarten lassen (Publikation unter [4], Website unter [5]).

Das eigentliche „Vitamin“ (im übertragenen Sinne) ist also das Sonnenlicht. Aus historischen Gründen wird Calciferol aber noch als Vitamin bezeichnet. Aufgrund seiner endogenen Synthese und der Tatsache, dass seine Wirkung neben dem Syntheseort auch andere Gewebe betrifft, weist Vitamin D auch hormonalen Charakter auf. Biochemisch zählt es zu den Secosteroiden, die wiederum in ihrer Struktur den Steroiden ähneln. Über die Substanz „Vitamin D₃“ ist also eigentlich das „in das Reagenzglas gebannte Sonnenlicht“ (Meinhard von Pfaundler *1872, †1947) wirksam .

Risikofaktoren für einen Vitamin-D-Mangel sind also vor allem eine moderne Lebensweise in unserer Zivilisation (in Räumen, unter Glas, bei künstlichem Licht), höhere Breiten in der dunklen Jahreszeit, dunkle Haut (insbesondere bei Migranten in höheren Breiten), weitgehend bedeckte Haut (bei muslimischen Frauen). Die Nahrungszufuhr trägt derzeit insgesamt wenig zur Versorgung mit Vitamin-D bei (s.u.). Eine Unterversorgung in breiten Bevölkerungsschichten kann in epidemiologischen Untersuchungen festgestellt werden ^[4].

[Bearbeiten] Funktionen

In den Zellen der Zielorgane wirkt 1,25(OH)₂D₃ bzw. Calcitriol wie ein Steroidhormon: Es wird an ein intrazelluläres Rezeptorprotein, den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) gebunden und in den Zellkern transportiert. Dort assoziiert der Vitamin-Rezeptor-Komplex an die DNA und verändert die Transkription verschiedener hormonsensitiver Gene, was schließlich zu Änderungen in der Proteinsynthese mit entsprechenden biologischen Wirkungen führt.

[Bearbeiten] klassische Funktionen

Bezüglich der klassischen Funktion der Calciumhomöostase hat Calcitriol vier Zielorgane: Darm, Knochen, Nieren und Nebenschilddrüse:

[Bearbeiten] Darm

Vitamin D ist essentiell, um die Absorption von Calcium und Phosphat im Dünndarm zu ermöglichen. Calcium wird darmseitig durch zwei Calciumkanäle (TRPV6 bzw. CaT1 oder ECaC2 und TRV5 bzw. ECaC1) in die Dünndarmzelle aufgenommen, von Calbindin-D durch die Zelle transportiert und blutseitig durch eine membranständige [[Ca²⁺-ATPase]] (PMCA1b) bzw. einen Na⁺/Ca²⁺-Austauscher (NCX1) in das Blut abgegeben. Die initiale Calcium-Aufnahme ist der geschwindigkeitslimitierende Schritt des Gesamtprozesses und dieser ist hochabhängig von dem Calcitriol-VDR-Komplex, der die Transkription der Calciumtransportproteine TRV5 und TRV6 induziert.

Ferner steigert 1,25(OH)₂D₃ die aktive Phosphat-Absorption, indem es die Expression des Na-P_i-Kotransporters steigert. Die genauen Mechanismen des Phosphattransportes durch die Darmzelle sind weniger bekannt ^[3].

[Bearbeiten] Knochen

Das zweite wichtige Zielorgan für das 1,25(OH)₂D₃ ist der Knochen; für die Entwicklung und Erhaltung eines gesunden, mineralisierten Skelettes ist 1,25(OH)₂D₃ essentiell. Das Knochengewebe ist unter normalen Bedingungen einem dauernden Abbau durch Osteoklasten und einem Neuaufbau durch Osteoblasten ausgesetzt. Hierbei wirkt der 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex, das Parathormon und der Calciumspiegel in komplexer Weise zusammen. Wenn man in Tierversuchen den Effekt eines isolierten 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex-Mangels untersucht, zeigt sich folgendes:

Der 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex isoliert (bei normalem Parathormon und Calciumspiegel) betrachtet ist essentiell für einen geregelt-normalen Knochenauf- und -abbau. Wenn man also einen bei 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex-Mangel sekundär auftretenden Parathormonexzess und eine Hypocalciämie ausgleicht und so den eigentlichen Effekt eines 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex-Mangels auf den Knochen demaskiert, zeigt sich, dass die Anzahl der Osteoblasten, die Calciumappositionsraten und das Knochenvolumen abnehmen.
Genauso nimmt bei isoliertem 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex-Mangel aber auch der Knochenabbau durch Osteoklasten ab. Das Zusammenspiel zwischen Osteoblasten und Osteoklasten ist dabei folgendermaßen geregelt: Osteoblasten bilden an ihrer Zelloberfläche einen Liganden (RANKL), der an zwei verschiedene Rezeptoren binden kann: 1. an einen ebenfalls im Osteoblasten gebildeten löslichen Rezeptor Osteoproteregin (OPG) oder 2. an einen Rezeptor (RANK) an der Oberfläche von Osteoklasten-Progenitor-Zellen. Im ersten Fall bleibt RANKL unwirksam, im 2. Fall bewirkt er eine Reifung der Osteoklasten-Progenitor-Zelle zum Osteoklasten. 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex in den Osteoblasten erhöht die Bildung von RANKL und unterdrückt die Bildung von OPG und fördert damit gleichzeitig zum Knochenaufbau auch wieder den Knochenabbau (und hält mit diesem „Remodeling“ insgesamt den Knochen „lebendig“ und gleichzeitig fest, auch nachdem er ausgewachsen ist). ^[3].
Die Stimulierung der Knochenmineralisation erfolgt aber hauptsächlich nicht durch eine direkte Beeinflussung der Osteoblasten durch 1,25(OH)₂D₃, sondern vor allem durch die vermehrte Bereitstellung von Calcium und Phosphat aufgrund der durch 1,25(OH)₂D₃ gesteigerten Resorption in Darm und Nieren. ^[3] ^[2].

[Bearbeiten] Nebenschilddrüse

Das endokrine Vitamin-D-System ist ein potenter Modulator der Nebenschilddrüsenfunktion. Vitamin-D-Mangel führt zu einer Nebenschilddrüsenhyperplasie und über andere Mechanismen zu einer vermehrten Parathormonsynthese und -excretion. 1,25(OH)₂D₃ kann alles hemmen. Der 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex unterdrückt unter anderem die Transkription des Parathormon-Gens. 1,25(OH)₂D₃ selber induziert die vermehrte Bildung seines eigenen Rezeptors VDR in der Nebenschilddrüse. Die Parathormonbildung wird auch indirekt durch die Erhöhung des Serumcalciums (die durch die erhöhte Resorption des Calcium durch 1,25(OH)₂D₃ an Darm und Niere bewirkt wird) unterdrückt. Beide Wirkungen ergänzen sich und können füreinander eintreten ^[3].

Die Beziehung zwischen 1,25(OH)₂D₃ und dem Zielorgan Nebenschilddrüse ist insgesamt wechselseitig: Parathormon stimuliert die 1α-Hydroxylase in der Niere; erhöhtes 1,25(OH)₂D₃ senkt im Gegenzug die Ausschüttung von Parathormon in der Nebenschilddrüse.

[Bearbeiten] Niere

Der wichtigste Effekt des 1,25(OH)₂D₃ an der Niere ist die strenge Kontrolle seiner eigenen Homöostase über gleichzeitige Hemmung der eigenen Bildung über die 1α-Hydroxylase und die gleichzeitige Stimulierung seiner Deaktivierung durch die 24-Hydroxylase.

Die direkte Rolle des 1,25(OH)₂D₃ im Umgang der Niere mit Calcium und Phosphat ist nicht klar und einfach darstellbar, wegen der gleichzeitigen Effekte des 1,25(OH)₂D₃ auf das Serumparathormon und den Calciumblutspiegel und Phosphatblutspiegel:

1,25(OH)₂D₃ erhöht die Calciumreabsorption im proximalen Nierentubulus durch eine Aktivierung der Transkription des renalen TRPV5 und des Calbindin (analog zum Darm).
1,25(OH)₂D₃ beschleunigt die parathormonabhängige Calciumsekretion im distalen Tubulus, (am Ort der höchsten VDR-Konzentration) ^[3].
1,25(OH)₂D₃ verbessert die Phophatabsorption in Gegenwart von Parathormon. Dies ist evt. kein direkter Effekt von 1,25(OH)₂D₃ ^[3].

[Bearbeiten] nichtklassische Funktionen

Neben den klassischen Zielorganen hat man seit Ende der 80er Jahre eine Vielzahl von Geweben und Zellen gefunden, die Rezeptoren für Calcitriol besitzen. In der Bauchspeicheldrüse beeinflusst es die Insulinausschüttung, in bestimmten Gehirnabschnitten erhöht es die Aktivität der Cholinacetyltransferase, im Muskel hat es einen direkten Effekt auf den Calciumtransport, in der Haut hemmt es die Proliferation von Keratozyten und fördert deren Differenzierung. Daneben fördert Calcitriol die Bildung der roten Blutkörperchen und das Überleben und die Tätigkeit von Makrophagen und Monozyten. Ferner hemmt es Proliferation und Aktivität von T-Lymphozyten und unterdrückt damit die Immunabwehr. In verschiedendsten Tumorzellen hat es ebenfalls eine hemmende Wirkung auf die Zellproliferation ^[2]. Diese verschiedenen Funktionen lassen es als sehr wichtig erscheinen für verschiedene Präventionsüberlegungen und sollen daher im folgenden genauer betrachtet werden:

[Bearbeiten] Unterdrückung des (malignen) Zellwachstums

Eine protektive Rolle von UVB-Licht und Vitamin D für Krebserkrankungen wird gestützt durch eine teilweise starke und konsistente Korrelation zwischen Vitamin D-Mangel und dem (späteren) Auftreten von bisher geschätzten 17 Krebsarten, unter anderem Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphomen, Dickdarm- und Prostatakrebs ^[4].

Physiologisch kann dies unter anderem folgendermaßen erklärt werden:

1,25(OH)₂D₃ induziert die Transkription der Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren p21 und p27 und verlangsamt damit den Zellzyklus, indem es die Zellen von der G1-Phase in die G0-Phase und hin zu stärkerer Differentierung und Ausreifung führt (z.B. bei Zellen in der Monozyten-Makrophagen-Reihe).
In Tumoren, deren Wachstum durch eine Überexpression eines durch Transforming Growth Factor (TGF-α) aktivierten Epidermal-Growth-Factor-Receptor (EGFR) getriggert wird, hemmt 1,25(OH)₂D₃ dieses aktivierte EGFR (welches in der selben Zelle zu einer vermehrten Transkription des onkogenen Cyclin-1 beiträgt, was die Zellproliferation antreibt). Dies kann z.B. bei der Behandlung der Psoriasis genutzt werden, weil psoriatische Keratinozyten TGF-α überexprimieren.
In der mozytischen Zelllinie HL60 und in Osteoblasten induziert 1,25(OH)₂D₃ die Bildung von C/EBPβ, eines potenten Supressors von onkogenem Cyclin-1 in menschlichen Epithelzelltumoren.
Die meisten proliferationshemmenden Effekte des 1,25(OH)₂D₃ sind wahrscheinlich eher autokriner als endokriner Natur. In Prostatakrebszellen sinkt die Aktivität der 1α-Hydroxylase mit zunehmender Malignität, was möglicherweise damit zusammenhängt.
Verschiedene Allele des Gens für den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) korrellieren mit dem genetischen Krebsrisiko.

[Bearbeiten] Regulation der Apoptose

Vitamin D hat proapoptotische und antiapoptotische Eigenschaften, abhängig von den Zellen und Geweben. Während es unter einigen Bedingungen normale Gewebe vor der Apoptose schützt (z.B. Hautzellen unter UV-Bestrahlung), wirkt es auf Tumorgewebe und bei nichtmalignen proliferativen Erkrankungen häufig proapoptotisch.

[Bearbeiten] Modulation der Immunantwort

1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol) hat differenzierende Effekte auf Monozyten, Makrophagen, Antigen-präsentierende Zellen, dendritische Zellen und Lymphozyten. Es existiert eine kausale Beziehung zwischen der Funktion des 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplexes und der angeborenen und adaptiven Immunität gegen Infektionen: Bei einer Rachitis und einem 1,25(OH)₂D₃-Mangel bei Niereninsuffizienz ist die Infektanfälligkeit in der Regel erhöht. 1,25(OH)₂D₃ induziert die Bildung von Protein p21 und C/EBPβ. Protein p21 kann die Reifung von Monozyten hin zu reifen Makrophagen unterstützen und C/EBPβ ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Immunfunktionen der Makrophagen wichtig ist (antibakterielle, antivirale, antitumorale Funktionen und der Synthese von Interleukin 12).

In krankheitsaktivierten Makrophagen wird lokal vermehrt 1,25(OH)₂D₃ aus 25(OH)D₃ umgewandelt. γ-Interferon induziert kraftvoll die Transkription der 1α-Hydroxylase in Makrophagen und darüber die vermehrte Aktivierung von 25(OH)D₃ in 1,25(OH)₂D₃. γ-Interferon ist z. B. in Relation zum Schweregrad einer Tuberkulose erhöht. Dies kann möglicherweise erklären, warum ein Mangel an Prohormon 25(OH)D₃ (also im Grunde "Lichtmangel") mit einer erhöhten Empfänglichkeit für z.B. Tuberkulose vergesellschaftet ist. In Anwesenheit von γ-Interferon ist die Herabregulation der 1α-Hydroxylase durch ihr Produkt 1,25(OH)₂D₃ in den Makrophagen ausser Kraft gesetzt.

Im Gegensatz zu den immunstimulierenden Effekten auf das Monozyten-Makrophagen-System wirkt 1,25(OH)₂D₃ immunsuppressiv auf die Lymphozyten: Verschiedene Zytokine, die die T-Zell-Funktion beeinflussen, werden durch 1,25(OH)₂D₃ beeinflußt, unter anderem wird die Bildung Interleukin 2 durch den 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex unterdrückt.

Dendritische Zellen werden durch 1,25(OH)₂D₃ in einem Stadium der Unreife gehalten, was eine wichtige Rolle für die Immuntoleranz, also die immunologische Selbsttoleranz spielt.

1,25(OH)₂D₃ hemmt über verschiedene Wege die Entstehung einiger Autoimmunkrankheiten wie z.B. chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Thyreoiditis, insulinabhängiger Diabetes mellitus Typ 1, multiple Sklerose oder systemischer Lupus erythematodes.

1,25(OH)₂D₃ hemmt ferner die Abstoßung von transplantiertem Gewebe (in einem Tierversuch mit experimentell herztransplantierten Ratten mit einer höheren Potenz wie Cyclosporin A ohne jedoch die Empfänglichkeit für Pilz- oder Virusinfektionen zu erhöhen). ^[3]

[Bearbeiten] Kontrolle von Differentierung und Funktion in der Haut

In normalen Keratinozyten induziert lokal produziertes 1,25(OH)₂D₃ eine Reihe von Proteinen, die für ihre weitere Differenzierung wichtig sind.

In psoriatischen Keratinozyten hemmt 1,25(OH)₂D₃ die mitogenen Signale des TGF-α/EGFR-Zirkels und wirkt so antiproliferativ (siehe oben).

Auf Langerhans-Zellen, die antigenpräsentierenden Zellen der Epidermis wirkt 1,25(OH)₂D₃ immunsuppressiv und kann so den Verlauf von Melanomen und Sklerodermie beeinflussen. ^[3]

[Bearbeiten] Kontrolle des Renin-Angiotensin-Systems

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine zentrale Rolle in der Regulation von Blutdruck, Serumelektrolyten und Blutvolumen. Eine Hemmung der 1,25(OH)₂D₃-Wirksamkeit bewirkt eine Aktivierung des Renins. Es gibt einen epidemiologischen Zusammenhang zwischen Lichtmangel bzw. niedrigen 1,25(OH)₂D₃ Blutspiegeln und hohem Blutdruck bzw. erhöhter Reninaktivität^[3].

[Bearbeiten] Kontrolle der Muskelfunktion

Ein 25(OH)D₃-Mangel bei Rachitis, als Nebenwirkung von Antikonvulsiva oder bei chronischer Nierenerkrankung geht mit Muskelschwäche und/oder -atrophie einher. Im Herzmuskel kontrolliert 1,25(OH)₂D₃ die Hypertrophie der der Herzmuskelzellen und die Synthese und Ausschüttung von atrialem natriuretischem Faktor. Bei Nierenerkrankungen im Endstadium kann eine Therpie mit 25(OH)D₃ oder gar 1,25(OH)₂D₃ die Funktion des Herzens und der Muskeln verbessern. Die Wirkungsmechanismen sind unklar ^[3].

[Bearbeiten] Kontrolle des Nervensystems

1,25(OH)₂D₃ erhöht die Nervenleitgeschwindigkeit in Motoneuronen. Es induziert die vermehrte Synthese von neurotropischer Faktoren wie den nerve growth factor in Nervenzellen und Gliazellen. Im Embryo beeinflußt es die regelrechte Gehirnentwicklung. Niedriges 25(OH)D₃ in der Schwangerschaft führt bei Ratten zu einem vergrößerten Hirnvolumen, vergrößerten Ventrikeln und einer reduzierten Expression von nerve growth factor bei den neugeborenen Ratten und zu motorischer Hyperaktivität, wenn sie erwachsen sind ^[3].

[Bearbeiten] Auswirkungen auf den Embryo in der Schwangerschaft

Frauen haben eine geringere natürliche Hautpigmentation als Männer. Man denkt, dass dies evolutionsbiologisch auf einen erhöhten Vitamin-D-Bedarf während Schwangerschaft und Stillzeit hinweist.

Vitamin-D-Mangel während der Schwangerschaft führt zu einem erhöhten Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerung, vorzeitige Wehen, Bluthochdruck und zu (zu) leichten Neugeborenen (small for gestational age infants) ^[4].

Eine ausreichende Versorgung der Mutter und des Neugeborenen mit Vitamin D reduziert erheblich das spätere Risiko einen Diabetes mellitus Typ 1 zu entwickeln. Dies betrifft wohl insbesondere die Versorgung der Mutter mit Vitamin D im 3.-6. Schwangerschaftsmonat wenn sich die Bauchspeicheldrüse entwickelt. So haben Kinder mit Diabetes mellitus Typ 1 häufiger im Sommer Geburtstag ^[4].

Ähnliche Vermutungen gibt es für andere Erkrankungen mit einer Häufung bei bestimmten Geburtstagsmonaten der Erkrankten: Bipolare Depressionen, Angstneurosen und andere psychische Erkrankungen. ^[4]

[Bearbeiten] Vorkommen

Vitamin D₃ bildet sich durch UV-B-Strahlung (enthalten im Sonnenlicht) aus Vorstufen (7-Dehydrocholesterin). Nur wenige Nahrungsmittel enthalten Vitamin D₃. Es findet sich in Lebertran und -öl, Hering und Eigelb.

Vitamin-D₃-Gehalt einiger ausgewählter Lebensmittel: (Angaben in µg/100g, wobei 10µg 400IE entsprechen)

Lebertran: 330
Dorschleberöl: 210
Hering: 31
Lachs: 16
Sardine: 7,05
Kalbfleisch: 3,8
Hühnerei: 3,5
Leber (Rind) 1,7
Leber (Geflügel) 1,3
Kabeljau: 1,3
Sahne: 1,1
Kuhmilch: 0,08
Muttermilch: <0,12, allerdings liegen neben Cholecalciferol noch einige andere, metabolich sehr viel aktivere Vit-D-Metaboliten vor, wenn auch in sehr viel geringeren Konzentrationen. Dies erklärt vielleicht, warum gestillte Babys normalerweise seltener an Rachitis erkranken. ^[2]

In Pilzen (z. B. Hefen) ist das Mycosterin Ergosterin enthalten, während in tierischen Geweben 7-Dehydrocholesterin vorkommt. Beide Verbindungen können sich bei ausreichender UV-Licht Bestrahlung in biologisch aktive Substanzen umwandeln, die wir unter dem Begriff Vitamin D zusammenfassen (Ergocalciferol (D₂) bzw. Cholecalciferol (D₃)).

[Bearbeiten] Geschichte und technische Synthese

Die photochemische Synthese von Vitamin D₂ wurde erstmals 1927 vom Göttinger Chemiker Adolf Windaus (Nobelpreis 1928) entdeckt und untersucht. Seine Arbeiten ermöglichten die Fabrikation das antirachitischen Vitamin D₂ durch die Pharmaunternehmen E. Merck und Bayer (Markenname Vigantol), wodurch der Vitaminmangel vieler Kinder therapiert werden konnte. Seit einigen Jahren werden vermehrt auch Nahrungsergänzungsmittel mit Vitamin D₃ angereichert. Die Anreicherung von Lebensmitteln des täglichen Bedarfes ist aufgrund seiner Toxizität in Deutschland derzeit hingegen verboten. Da Butter einen natürlich hohen Gehalt hat, gibt es eine einzige Ausnahmegenehmigung für Margarine, um sie ihrem Vorbild gleichwertig zu machen.

Bei der technischen Synthese des Vitamin D₂ geht man vom Ergosterol aus, welches aus Hefe gewonnen wird, und setzt es der UV-Strahlung einer Quecksilberdampflampe aus, wobei alle Wellenlängen außerhalb des Bandes 270-300 nm ausgefiltert werden. Das entstehende Gemisch aus Prävitamin und Vitamin kann je nach Temperatur des Ansatzes eine hohe Konzentration Vitamin D₂ enthalten, das chromatografisch abgetrennt wird.^[5] Auch bei der Herstellung von Vitamin D₃ wird von derselben Vorstufe ausgegangen, wie sie auch im Körper vorkommt, dem 7-Dehydrocholesterol^[6], welches seinerseits durch Bromierung eines Cholesterol-Esters mit anschließender Dehydrobromierung und Verseifung erhalten wird^[7]. Beide photochemischen Reaktionen werden zweckmäßigerweise in Mikroreaktoren durchgeführt^[8].

[Bearbeiten] Bedarf

Derzeit wird der öffentlich zu empfehlende Tagesbedarf (RDA) an Vitamin D₃ unter Wissenschaftlern und Verantwortlichen für die Gesundheitsversorgung kontrovers diskutiert.

Aktuelle Leitlinien in den U.S.A. empfehlen täglich 5 µg (200 IU) für Kinder und jüngere Erwachsene, 10 µg für 50-70-jährige und 15 µg für über 70-jährige. Damit wird eine aktuell als ausreichend angesehene Vitamin-D-Versorgung zumindest im Winter zumeist nicht erreicht ^[4]. In den U.S.A. werden dem Liter Milch ca. 10 µg Vitamin D zugesetzt.

Die deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt täglich für Säuglinge sowie schwangere und stillende Mütter 10 µg und für die anderen Erwachsenen 5 µg Vit D₃ ^[2].

Man hat errechnet, dass bei Abwesenheit von UVB-Licht eine tägliche Zufuhr von 1 IU D₃ bei Erwachsenen den 25(OH)D₃-Spiegel im Plasma um 0,06 ng/ml steigert. Es bedarf bei Erwachsenen täglich ca. 12,5 - 25 µg (500-1000 IU) Vitamin D₃, um einen als ausreichend angesehenden 25(OH)D₃-Serumspiegel über einen UVB-strahlungsarmen Winter zu bringen ^[9]. Eine Zufuhr bis zu 100 µg Vitamin D₃ über 6 Monate wird für Erwachsene als sicher angesehen ^[4].

Möglicherweise werden in nächster Zeit aufgrund der neueren wissenschaftlichen Erkenntnisse die öffentlichen Empfehlungen für eine tägliche Vitamin-D-Zufuhr nach oben korrigiert.

[Bearbeiten] Nachweismethoden und Statusbestimmung

Cholecalciferol kann in Nahrungs- und Futtermitteln direkt bestimmt werden. Der Cholecalciferolgehalt im Blutserum reflektiert nur die momentane Aufnahme mit der Nahrung bzw. die Eigensynthese in der Haut. Sinnvoller für eine Untersuchung des längerfristigen Vitamin-D-Status ist die Bestimmung des Prohormons 25(OH)D₃ (Calcidiol) im Serum, in das das Cholecalciferol in der Leber sehr schnell umgewandelt wird.

Eine Serumkonzentration für 25(OH)D₃ (Calcidiol) von ca. unter 20 ng/ml bedeutet einen Vitamin-D-Mangel, eine Serumkonzentration von 33-80 ng/ml bedeutet eine sicher ausreichende Versorgung (in sonnigen Ländern ist eine Serumkonzentration von 54-90 ng/dl normal). Werte über 100 ng/ml bedeuten eine Vitamin-D-Überversorgung, Werte über 150 ng/ml eine Intoxikation^[4].

Will man darüber hinaus eventuelle Störungen der Calcidiol-Metabolisierung erkennen, muss zusätzlich das Calcitriol bestimmt werden (ca. 40 pg/ml), dieses ist beispielsweise bei renaler Osteodystrophie, bei Hypoparathyreoidismus und bei Vitamin-D-Pseudomangelrachitis Typ 1 stark erniedrigt.

[Bearbeiten] Mangelerscheinungen (Hypovitaminose)

Ein Mangel an Cholecalciferol kann beim jungen, noch wachsenden Menschen zu Rachitis und bei alten, ausgewachsenen Menschen zu Osteomalazie führen.

Insbesondere in den Herbst-, Winter- und Frühjahrsmonaten ist in europäischen Breitengraden von zunehmendem Vitamin-D-Mangel auszugehen, weil durch den diagonalen Sonnenstand (bzw. Bewölkung) kein UV-B und UV-P durch die Atmosphäre und deren Ozonschicht dringen kann.

Des Weiteren nimmt im Alter die Fähigkeit der Haut ab, über Sonneneinwirkung Vitamin D zu synthetisieren, sodass es trotz regelmäßigem Aufenthalt im Freien bei älteren Personen zu einem Mangel kommen kann.

Es existieren Studien, nach denen ein Großteil der Bevölkerung am Ende des Winters aufgrund der o.g. Gründe eine Hypovitaminose aufweist, was nicht nur mit einem gestörten Knochenstoffwechsel einhergeht, sondern auch mit einer höheren Infektanfälligkeit.

[Bearbeiten] Folgen einer Überdosierung (Hypervitaminose)

Überdosierung (Hypervitaminose) ist sehr selten.

Die durch Sonnenstrahlung generierte Menge ist selbstbegrenzend. Es wurde aber gedacht, dass es die durch Vitaminpillen erzeugte Dosis nicht ist – und dies hat zu weitverbreiteten Bedenken geführt, was aber möglicherweise nicht angebracht ist.

In der Praxis hat der menschliche Körper enorme Speicherfähigkeiten für Vitamin D und übliche Nahrungsmittel und Vitaminpillen korrekter Zusammensetzung enthalten viel zu wenig, um eine Überdosis jemals unter normalen Umständen und Dosen auftreten zu lassen. Die sog. „Stoß-Therapie“ beinhaltet sogar die Aufnahme einer Dosis des über tausendfachen der empfohlenen Tagesdosis einmal alle paar Monate und selbst dabei wird oft eine Normalisierung der Vitamin-D3-Pegel im Körper nicht erreicht.

Es gab allerdings Fälle oraler Überdosis aufgrund von Herstellungsfehlern und Industrieunfällen. Sie führt zu Hypercalcämie und Arteriosklerose und letztendlich zum Tod, eine Überdosis ist also sehr wohl möglich.

Eine akute Einzelüberdosis erfordert über 50 mg (das Zehntausendfache der RDA, 2.000.000 IE). Damit bei Erwachsenen eine chronische Überdosierung auftritt, sind 1–2 mg (das über 200-fache der RDA, 40.000 IE) über viele Monate normalerweise notwendig. Erstaunlicherweise ist die RDA selbst mehr als 100mal niedriger als die Menge, die in ca. 20 Minuten Mittagssonne generiert werden kann.

Die sichere Langzeitdosis ist nicht genau bekannt, aber Einnahme von bis zu 2000 IE (10-fache der RDA) werden als sicher angenommen und einige Forscher glauben, dass 10.000 IE nicht zu langfristiger Überdosis führt. Es scheint so, als gäbe es chemische Prozesse, die überschüssiges Vitamin D zerstören, selbst wenn es oral aufgenommen wird, obgleich diese Prozesse noch nicht identifiziert wurden (bei Experimenten sind die Blutwerte von Vitamin D über viele Monate nicht weiter angestiegen bei diesen Dosierungen, wie es für eine Überdosis wohl notwendig wäre, damit Toxizität auftritt).

Es gilt zu beachten, dass, obgleich normales Essen und Vitaminpillen zu niedrige Konzentrationen enthält um toxisch zu sein, Lebertran in der mehrfachen der normalen Menge giftige Pegel erreichen könnte. Dies allerdings nicht aufgrund des Vitamin-D-Gehalts, sondern vielmehr durch das weit problematischere Vitamin A, welches in hohen Dosen ebenfalls Kalzifizierung verursachen kann.

Eine noch nicht näher untersuchte Folge einer Vitamin-D-Überdosierung bei Kleinkindern scheint ein erhöhtes Auftreten späterer Allergien zu sein. Daher sollten gerade Kinder nur eine zusätzliche Vitamin-D-Versorgung erhalten, wenn sich diese aufgrund eines festgestellten niedrigen Vitamin-D-Status begründen lässt.

Eine Besonderheit ergibt sich bei Wiederkäuern durch den Goldhafer (Trisetum flavescens): Hierin ist nicht das Vitamin D als Vorstufe des eigentlich im Körper wirksamen Vitamin-D-Hormon (Calcitriol) enthalten, sondern Calcitriol selbst. Goldhafer ist eine Grasart, die vor allem im alpinen Raum auftritt, da dieses Gras hier konkurrenzkräftiger als hochwertigere Gräser ist. Wiederkäuer, die ein gutes Angebot an Gras haben, selektieren ausreichend und fressen Goldhafer daher nicht. Nur wenn das Angebot knapp ist, wird auch der Goldhafer in größeren Mengen aufgenommen, was zu Calcinose führt: Hierbei werden die Tiere unbeweglicher, da sich immer mehr Calcium in die Gelenke einlagert. Es kann auch zur Arterienverkalkung und Verkalkung der Lunge kommen.

[Bearbeiten] Literatur

Biesalski HK et al.: Ernährungsmedizin – nach dem Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärztekammer. 2. Auflage 1999, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York. ISBN 3-13-100292-1
Dusso AS, Brown AJ und Slatopolsky: Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 289:F8-F28, 2005. ausführlicher Volltext des wissenschaftlichen Reviews im Internet frei erhältlich
Grant WB und Holick MF: Benefits and Requirements of Vitamin D for Optimal Health: A Review. Alternative Medicine Review 2005;10(2):94-111.
Scherberich, J.E., Kellermeyer, M, Hartinger, A.: Effect of alpha-Calcidol on major monocyte antigens and toll-like-receptors TLR2 and TLR4. Eur. J.Med. Res. 10, 179-182 (2005)Volltext im Internet frei erhältlich
Haas, J.: Vigantol - Adolf Windaus und die Geschichte des Vitamin D. (2007) ISBN 3-8047-2223-7

[Bearbeiten] Referenzen

↑ Norman AW: Sunlight, season, skin pigmentation, vitamin D, and 25-hydroxyvitamin D: Integral components of the Vitamin D endocrine system. Am J Clin Nutr 1998;67:1108-10.[1]
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↑ U.S. Patent 3185716
↑ U.S. Patent 3367950
↑ U.S. Patent 3037996
↑ U.S. Patent 5543016
↑ Heaney et al.: Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr 2003;77:204-10. Erratum in: Am J Clin Nutr 2003;78:1047 im Internet

[Bearbeiten] Siehe auch

[Bearbeiten] Weblinks

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